γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平與冠狀動脈造影正常的胸痛患者冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)的相關(guān)性研究

徐維，柳書可，謝勇，徐日新，劉曉東，楊曉靜，姬楠楠

近年來，人們逐漸認(rèn)識到冠狀動脈微循環(huán)血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMVD）是造成冠心病的基本機(jī)制之一。冠狀動脈微循環(huán)是直徑＜500 μm 的復(fù)雜血管網(wǎng)絡(luò)，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)心肌血液流向和心肌內(nèi)氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)以及代謝物質(zhì)交換。CMVD在心肌缺血、慢性心力衰竭及惡性心律失常的發(fā)生中起重要作用［1-2］。冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）是評估冠狀動脈微循環(huán)的可靠指標(biāo)，是一項侵入性檢查，但操作簡便、重復(fù)性強(qiáng)且不受心外膜冠狀動脈循環(huán)影響［3］。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）主要參與機(jī)體中谷胱甘肽代謝，是一種內(nèi)源性抗氧化劑。有研究表明，GGT 與心血管疾病有關(guān)［4-5］，可作為獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險因素的預(yù)測因子［6］，并在冠心病中越來越受到重視。目前，國內(nèi)外關(guān)于冠狀動脈微循環(huán)與血清GGT 水平的研究報道較少。本研究旨在探討GGT 水平與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月—2017年12月江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的冠狀動脈造影正常的胸痛患者44 例，均以胸痛為主要表現(xiàn)但冠狀動脈造影正?；驘o明顯狹窄（冠狀動脈狹窄率≤50%）。根據(jù)IMR將所有患者分為A組（IMR＜25，n=29）和B組（IMR≥25，n=15）［7-8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心肌梗死病史者；（2）合并心臟瓣膜疾病、先天性心臟病者；（3）合并甲狀腺功能亢進(jìn)/減退癥、慢性阻塞性肺疾病或肺源性心臟病者；（4）合并脂肪肝，病毒性、藥物性或自身免疫性肝病等者；（5）膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等升高者；（6）近期飲酒者。本研究經(jīng)江蘇省蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者均于入院后次日抽取空腹靜脈血，采用羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司生產(chǎn)的Cobas e601 全自動生化分析儀檢測GGT、ALT、AST、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血尿酸（SUA）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG），試劑盒均購自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 冠狀動脈造影檢查結(jié)果 所有患者住院期間經(jīng)專業(yè)心內(nèi)科醫(yī)師行橈動脈冠狀動脈造影檢查，以常規(guī)造影體位觀察冠狀動脈病變部位及狹窄程度，其結(jié)果由心導(dǎo)管專業(yè)醫(yī)師判斷。

1.2.4 IMR 將無側(cè)孔的6 F指引導(dǎo)管插入冠狀動脈口，將校正過的帶有壓力-溫度感受器的壓力導(dǎo)絲通過指引導(dǎo)管穿過冠狀動脈狹窄處的遠(yuǎn)端2/3 以上（冠狀動脈造影結(jié)果正常的患者以前降支為測量血管）測量平均動脈壓力（Pa）；固定壓力-溫度感受器位置不變，向冠狀動脈內(nèi)快速注射室溫0.9%氯化鈉溶液3 ml，重復(fù)3 次，計算靜息狀態(tài)下室溫0.9%氯化鈉溶液的平均傳導(dǎo)時間；靜脈泵入三磷酸腺苷二鈉注射液（蕪湖康奇制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：17082401）140 μg·kg-1·min-1，使冠狀動脈達(dá)到最大充血狀態(tài)，再次向冠狀動脈內(nèi)快速注射室溫0.9%氯化鈉溶液3 ml，重復(fù)3 次，計算最大充血狀態(tài)下的平均傳導(dǎo)時間（Tmn），同時記錄冠狀動脈遠(yuǎn)端壓力（distal pressure，Pd），計算IMR，IMR=Pd×Tmn。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)（W 檢驗(yàn)）進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。GGT、HDL-C 與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析及多元線性回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、GGT、ALT、AST、Scr、BUN、SUA、TC、HDL-C、LDL-C、TG 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，GGT 與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 呈正相關(guān)（r=0.401，P＜0.01，見圖1A），HDL-C 與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.320，P＜0.05，見圖1B）。以IMR 為因變量，GGT、HDL-C 為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，GGT 與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 呈正相關(guān)，而HDL-C 與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results between the two groups

表2 冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 相關(guān)因素的多元線性回歸分析 Table 2 Multivariate linear regression analysis on related factors IMR in chest pain patients presenting normal coronary angiography

3 討論

血清GGT 是一種分子量為68 000 Da 的糖基化蛋白，其存在于多種細(xì)胞膜表面及微粒體上，在體內(nèi)主要參與谷胱甘肽的代謝。谷胱甘肽是體內(nèi)重要的抗氧化劑，具有對抗脂質(zhì)氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)等作用，而GGT 可拮抗谷胱甘肽這種作用［9］。PAOLICCHI 等［10］對冠心病患者進(jìn)行動脈內(nèi)膜切除術(shù)，通過組織化學(xué)等染色方法在冠狀動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)了具有催化活性的GGT，為GGT 直接參與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)低密度脂蛋白的氧化以及動脈粥樣硬化進(jìn)展提供了病理基礎(chǔ)。已有研究證實(shí)，GGT 參與了動脈粥樣硬化發(fā)生，可能與其氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)有關(guān)［4］。DEMIR 等［11］發(fā)現(xiàn)心臟X 綜合征患者GGT 活性高于健康對照組，提示GGT可以作為微循環(huán)內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化和氧化應(yīng)激的間接標(biāo)志物。

圖1 GGT、HDL-C 與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot for correlations of GGT and HDL-C with IMR in chest pain patients presenting normal coronary angiography

目前，冠狀動脈微循環(huán)相關(guān)研究越來越多，而冠狀動脈微循環(huán)的評估方法主要分為非侵入性檢查和侵入性檢查，前者主要有經(jīng)胸多普勒超聲（transthoracic Doppler echocardiography，TTDE）、心臟磁共振成像、正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層成像等；后者有冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)（coronary flow reserve，CFR）、溶栓治療心肌梗死血流分級（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）、IMR 等，IMR 具有操作簡單、可重復(fù)、不受心外膜冠狀動脈循環(huán)影響等特點(diǎn)。FEARON 等［12］通過對直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的253 例急性心肌梗死患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)，PCI 后即刻IMR＜40 的患者病死率及因心力衰竭再入院率降低，提示IMR 可作為急性心肌梗死患者PCI 后預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。另外，LEE 等［13］對139 例無明顯心外膜冠狀動脈病變患者檢測IMR 發(fā)現(xiàn)，29 例患者存在微循環(huán)損傷（IMR＞25），提示對冠狀動脈造影正常的患者行IMR 可對其診斷和治療提供重要信息。

本研究結(jié)果顯示，GGT 水平與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 呈正相關(guān)，提示隨著GGT 水平升高冠狀動脈造影正常的心肌缺血患者IMR 增高，其發(fā)生CMVD 風(fēng)險亦增高。?IFT?I 等［14］通過TTDE 檢測無明顯冠心病危險因素患者的CFR 發(fā)現(xiàn)，與中、低水平GGT 患者相比，高水平GGT 患者CFR 明顯受損。

本研究結(jié)果顯示，HDL-C 水平與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 呈負(fù)相關(guān)，可能因HDL-C 具有抗炎、抗氧化、抗血栓作用，能有效改善患者血管內(nèi)皮功能［15］，同時HDL-C 水平降低可導(dǎo)致炎性因子的過度表達(dá)，引起血管內(nèi)皮功能紊亂。殷培明等［16］研究認(rèn)為，HDL-C水平降低可能在CMDV 發(fā)生機(jī)制中起重要作用。

綜上所述，GGT 水平與冠狀動脈造影正常的胸痛患者IMR 呈正相關(guān)，可在一定程度上反映冠狀動脈微循環(huán)功能，而低HDL-C 水平可能參與炎性反應(yīng)及CMVD的發(fā)生、發(fā)展；但本研究樣本量較小，結(jié)果結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：徐維進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；謝勇、徐日新、劉曉東進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；徐維、柳書可進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；楊曉靜、姬楠楠進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；徐維、柳書可負(fù)責(zé)撰寫論文；謝勇負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；徐維、謝勇對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。