康柏西普聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效探討

段淯平，胡 耀，劉 艷，任 耘

(1.武漢艾格眼科醫(yī)院眼科，湖北 武漢 430000；2.河北省當(dāng)陽市人民醫(yī)院眼科，湖北 當(dāng)陽 444100)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是臨床常見視網(wǎng)膜血管病，常見于老年群體，多發(fā)生于顳上象限，以中央靜脈阻塞多見，占37.0%～69.5%[1]。黃斑水腫是RVO主要并發(fā)癥，是引起患者視力降低的重要原因[2]。早期常采用激光光凝法治療RVO繼發(fā)黃斑水腫，可減輕血管滲漏程度，改善黃斑水腫，但對患者視力改善作用有限[3，4]。玻璃體腔內(nèi)注藥是近年來興起治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的有效手段，以注射皮質(zhì)類固醇激素為主，可確保藥物直達(dá)靶點(diǎn)，起效速度快，全身副作用低。曲安奈德為玻璃體腔內(nèi)注藥最常用皮質(zhì)類固醇激素，對各類原因所致黃斑水腫均有一定改善作用，但長期應(yīng)用可能增加高眼壓癥、無菌性眼內(nèi)炎癥反應(yīng)等[5]。譙雁彬等[6]報(bào)道，抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)不僅可抑制新生血管形成，同時(shí)可抗血管滲漏，減輕黃斑水腫，改善患者視力?？蛋匚髌諡槲覈灾餮邪l(fā)的抗VEGF藥物，親和力強(qiáng)，作用時(shí)間長，且有多靶點(diǎn)作用，可阻斷VEGF多亞型，同時(shí)可穿透視網(wǎng)膜，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管形成[7]。本文探討康柏西普聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射治療ROV繼發(fā)黃斑水腫的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年3月至2017年2月武漢艾格眼科醫(yī)院收治的300例(300眼)RVO繼發(fā)黃斑水腫患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)眼科檢查確診為RVO；主訴視物變形或視力下降；眼底檢查見受累靜脈區(qū)視網(wǎng)膜表層出血，伴視網(wǎng)膜數(shù)字紅，阻塞靜脈迂回、擴(kuò)張，伴白鞘；熒光素眼底血管造影(FFA)見視網(wǎng)膜靜脈充盈時(shí)間延遲，伴血管壁滲漏；光學(xué)相干斷層掃描(OCT)見黃斑凹隆起或消失，視網(wǎng)膜伴彌漫性增厚表現(xiàn)，黃斑中心凹厚度(CMT)>250 μm；雙眼受累者取右側(cè)患眼，單眼受累者取單側(cè)患眼進(jìn)行研究，患眼眼壓均正常；獲得患者及家屬知情同意；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受玻璃體腔內(nèi)注藥或激光光凝術(shù)治療者；既往有眼內(nèi)手術(shù)史者；合并青光眼或高眼壓癥者；合并視網(wǎng)膜色素脫離或眼內(nèi)炎者；神經(jīng)纖維層低反射區(qū)者；合并可能影響視力的其他眼部疾病者；既往應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者；無法配合治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組各150例(150眼)。觀察組男83例，女67例；年齡41～78歲[(57.5±5.3)歲]；病程6～30 d[(13.5±2.7)d]；眼壓(15.3±3.5)mmHg。對照組男82例，女68例；年齡40～79歲[(57.6±5.4)歲]；病程7～28 d[(13.9±2.5)d]；眼壓(15.4±3.6)mmHg。兩組性別、年齡、病程、眼壓等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 方法兩組玻璃體腔內(nèi)注藥前常規(guī)應(yīng)用抗生素滴眼液點(diǎn)眼3 d預(yù)防感染。術(shù)前應(yīng)用生理鹽水沖洗淚道，并采用慶大霉素注射液沖洗結(jié)膜囊。取仰臥位，消毒鋪巾，采用鹽酸丙美卡因滴眼液行球結(jié)膜表面麻醉，開瞼器開瞼，距角膜緣3.5 mm處垂直于鞏膜表面處進(jìn)針，觀察組自患眼向玻璃體腔內(nèi)緩慢注射康柏西普注射液(成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012)0.05 ml+曲安奈德注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021092)0.05 ml；對照組以相同方式注射曲安奈德0.05 ml，并行前房穿刺，放出房水0.05 ml，避免眼壓上升，出針后壓迫進(jìn)針口止血，術(shù)后應(yīng)用妥布霉素眼膏涂抹患眼，一次性眼貼包扎患眼。

1.3 觀察指標(biāo)①最佳矯正視力(BCVA)測定。兩組均于治療前、治療1周、1月、3月、6月采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測定患者術(shù)眼BCVA。②CMT測定。治療前、治療1周、1月、3月、6月采用OCT(德國Carl Ziss公司產(chǎn)品)測定CMT變化，明確患者黃斑水腫的變化。③眼壓測定。兩組均于治療前、治療1周、1月、3月、6月采用CT-80型非接觸式眼壓計(jì)(日本Topcon公司產(chǎn)品)測定患者眼壓的變化，均重復(fù)測量3次取均值。④療效評(píng)定。兩組均于治療6月后評(píng)定療效[8]。顯效：視力提高超過3行，視網(wǎng)膜出血基本吸收，F(xiàn)FA檢查未見視網(wǎng)膜血管滲漏，視網(wǎng)膜無水腫，OCT檢查CMT<(250±20) μm；有效：視力提高1～3行，視網(wǎng)膜出血吸收，F(xiàn)FA檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管僅有輕度水腫或局限性滲漏表現(xiàn)，OCT檢查CMT明顯降低，厚度<(400±50) μm；無效：視力無任何改善或有降低，視網(wǎng)膜出血未吸收或不明顯，F(xiàn)FA檢查仍見視網(wǎng)膜血管滲漏，視網(wǎng)膜水腫無變化，OCT示CMT無變化或有增厚。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。⑤安全性觀察。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用方差分析及LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BVCA及CMT比較治療前，兩組BVCA及CMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。與治療前比較，治療1周、1月、3月、6月兩組BCVA上升，CMT降低，觀察組BVCA高于對照組，CMT低于對照組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組BVCA及CMT比較

a與治療前比較，P< 0.05；b與對照組比較，P< 0.05

2.2 兩組眼壓變化比較治療前，兩組眼壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，治療1周、1月、3月、6月對照組眼壓上升，觀察組眼壓均低于對照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組眼壓變化比較 (mmHg)

F組間=11.784，F(xiàn)時(shí)間=9.677，F(xiàn)交互=13.796，均P< 0.05；a與治療前比較，P< 0.05；b與對照組比較，P< 0.05

2.3 兩組治療效果比較觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.55，P< 0.05)，見表3。

表3 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.4 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組術(shù)后高眼壓12例(8.00%)，觀察組術(shù)后高眼壓2例(1.33%)，均經(jīng)降壓治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)視神經(jīng)功能損害，觀察組高眼壓發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.492，P< 0.05)。

3 討論

RVO以中央靜脈阻塞常見，其所致黃斑水腫是引起患者視力降低的主要原因，目前尚未明確其確切發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為與動(dòng)脈血供不足、血流動(dòng)力學(xué)異常、動(dòng)靜脈交叉處動(dòng)脈血管壁增厚、靜脈關(guān)閉受損等有關(guān)，其病理機(jī)制主要與血-視網(wǎng)膜屏障破壞有關(guān)。RVO視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞后靜脈回流障礙可引起視網(wǎng)膜出血，繼發(fā)黃斑水腫，而隨時(shí)間的延長，出血逐漸被吸收，但黃斑水腫持續(xù)存在，進(jìn)而導(dǎo)致患者視力降低。黃斑部格柵光凝術(shù)是治療RVO合并黃斑水腫的傳統(tǒng)療法，但其可促進(jìn)黃斑水腫吸收，但無法提高患者患眼視力。而近年來發(fā)現(xiàn)，RVO繼發(fā)黃斑水腫患者視網(wǎng)膜屏障功能破壞主要與視網(wǎng)膜缺血有關(guān)及部分內(nèi)源性細(xì)胞因子釋放增多有關(guān)，諸如VEGF與前列腺素等。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF為重要新生血管生成刺激因子，可選擇性表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與VEGF受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，提升血管通透性，導(dǎo)致微血管滲漏[10]。李娜等[11]建立RVO繼發(fā)黃斑水腫動(dòng)物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)大鼠玻璃體腔內(nèi)VEGF表達(dá)水平明顯上升，該觀點(diǎn)認(rèn)為VEGF異常表達(dá)在RVO繼發(fā)黃斑水腫中有重要作用，為抗VEGF藥物治療RVO繼發(fā)黃斑水腫奠定了理論依據(jù)。

而玻璃體腔內(nèi)注藥的方式可避免血-視網(wǎng)膜屏障對藥物吸收的阻礙，可確保藥物直接作用于靶點(diǎn)，促進(jìn)藥物吸收，因此逐漸廣泛應(yīng)用于黃斑水腫治療中。目前常用藥物包括貝伐單抗、曲安奈德、康柏西普等。其中曲安奈德為長效脂溶性糖皮質(zhì)激素，其局部用藥起效時(shí)間緩慢，持續(xù)2～3周用藥可減輕細(xì)胞免疫反應(yīng)，改善血-視網(wǎng)膜屏障功能，同時(shí)可拮抗血管生成，對血管性疾病、水腫性疾病及炎癥性疾病均有一定的效果，但療效難以持久，且可能增加白內(nèi)障、青光眼、高眼壓等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？蛋匚髌談t為新型人VEGF受體-抗體重組融合蛋白，屬典型抗VEGF藥物，對VEGF有較高的親和力及結(jié)合力，且具備多靶點(diǎn)作用，其重組人免疫球蛋白G1 Fc段可改變其藥代動(dòng)力學(xué)，有助于延長其半衰期，強(qiáng)化其藥效作用時(shí)間。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普可與多種VEGF亞型結(jié)合，包括胎盤生長因子及VEGF-A、VEGF-B等亞型，且可完全透過視網(wǎng)膜，其通過玻璃體腔內(nèi)注射在局部發(fā)生藥物作用，注藥進(jìn)入玻璃體內(nèi)可競爭性阻止VEGF與受體結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，抑制新生血管形成[12]。Yoshizawa等[13]對既往未經(jīng)治療的RVO繼發(fā)黃斑水腫患者采用康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月患者BVCA明顯改善。Zhang等[14]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單次玻璃體腔內(nèi)注射500 μg康柏西普可抑制視網(wǎng)膜血管滲漏及新生血管生成，且無明顯藥物不良反應(yīng)。本研究中對照組采用曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射治療，觀察組加用康柏西普玻璃體強(qiáng)內(nèi)臟注射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月觀察組BCVA改善情況均優(yōu)于對照組，且對照組視力在注藥1個(gè)月后趨向穩(wěn)定，而觀察組注射3個(gè)月后視力仍逐漸提升，表明曲安奈德可維持患者視力在一定的水平，而康柏西普對患者視力的改善有其長期作用。而進(jìn)行CMT及眼壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，兩組治療后CMT均降低，但觀察組治療不同時(shí)間CMT降低幅度優(yōu)于對照組，而對照組治療后不同時(shí)間眼壓上升幅度均高于觀察組，提示曲安奈德、康柏西普均可減輕患者黃斑水腫程度，但康柏西普聯(lián)合曲安奈德改善作用更為明顯。而對照組術(shù)后眼壓上升較明顯，且安全性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，對照組高眼壓發(fā)生率明顯高于觀察組，是曲安奈德用藥的局限性。此外，進(jìn)行療效監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，觀察組整體治療總有效率明顯優(yōu)于對照組，肯定了康柏西普聯(lián)合曲安奈德用藥的可行性。

綜上所述，康柏西普聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射治療RVO繼發(fā)黃斑水腫，可明顯改善患者BVCA，減輕黃斑水腫程度，同時(shí)對眼壓影響小，安全性高，療效肯定。