宮頸癌放射治療劑量對局部控制率與毒副反應(yīng)的分析

張菡奕，路 順，孫 暢，彭新皓，譚明宇，鄧思瑤，郎錦義，

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610041)

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居全球婦女惡性腫瘤的第二位，將近90%發(fā)生在發(fā)展中國家[1]。宮頸癌的治療手段包括以手術(shù)、放療和化療為主的綜合治療，其中，放射治療是重要的治療手段，而盆腔外照射(external beam radiation therapy，EBRT)聯(lián)合腔內(nèi)近距離治療(Intracavitary Radiotherapy，ICBT)是宮頸癌的經(jīng)典治療模式[2]。近年來調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)以及圖像引導(dǎo)下治療(Image guided radiation therapy，IGRT)三維內(nèi)外融合后裝技術(shù)的更新，提高了靶區(qū)的覆蓋、減少了危及器官的照射劑量，從而提高了宮頸癌的療效和患者的生活質(zhì)量[3]。通過利用提高劑量分布來改善宮頸癌腫瘤局部控制率是可行的方式[4]，然而，由于危及器官和腫瘤靶區(qū)毗鄰，無限制地提高劑量不僅對局部控制率無獲益，甚至?xí)?dǎo)致不可控的毒副反應(yīng)[5]。GEC-ESTRO提出HR-CTV90%體積劑量(D90)高于85 gy并未對宮頸癌患者帶來明顯的獲益。為此，本研究擬考察宮頸癌放療劑量與局部控制率以及毒副反應(yīng)的關(guān)系，探索宮頸癌患者是否能在高劑量放療中得到獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料2009年1月至2016年4月首次就診于四川省腫瘤醫(yī)院的262例宮頸癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診為的宮頸鱗癌；②首次就診于我院；③治療前全身檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④KPS評分80分以上；⑤在8周內(nèi)完成根治性同步放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前在其他醫(yī)院行抗腫瘤治療；②已行手術(shù)；③未按照規(guī)范行同步放化療；④明確診斷時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤行自適應(yīng)放療的患者?；颊咴诜暖熐熬炇鹜鈺狙芯渴艿絺惱砦瘑T會批準(zhǔn)?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 納入患者的一般資料

1.2 治療方法

1.2.1化療 所有患者均接受以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療，采用單藥鉑類或雙藥聯(lián)合方案(TP或DP方案)，用量為紫杉醇135～150 mg/m2，多西他賽135～150 mg/m2，卡鉑300～400 mg/m2，順鉑60～75 mg/m2，以21天為一周期，共行化療2～4周期。

1.2.2放射治療 采用EBRT聯(lián)合ICBT，分割方式均采用常規(guī)分割，根據(jù)RTOG指南針對不同瘤體部位、體積及分期制定放療計(jì)劃以處方劑量，1.8～2.0 gy/次，5次/周，EBRT靶區(qū)處方劑量45～50 gy/23～25次，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療劑量58～64 gy/25～32次。腔內(nèi)近距離放射治療使用高劑量率Ir-192后裝放療機(jī)，采用三維后裝內(nèi)外照射融合后裝技術(shù)，劑量處方采用HR-CTVD90劑量18～30 gy/3～6次，2次/周，LR-CTV劑量15～25 gy/3～6次，于外照射結(jié)束后進(jìn)行，總放療療程時長為7～8周。在行定位CT或放射治療前30分鐘飲100～200 ml生理鹽水，以便在制定放療計(jì)劃及治療師保證膀胱的充盈性；飲食方面避免進(jìn)食豆類等產(chǎn)氣食物；治療期間對癥處理放療毒副反應(yīng)。根據(jù)患者HR-CTV與LR-CTV受照射劑量，分別將患者分為HR-CTV高劑量組和HR-CTV低劑量組，及LR-CTV高劑量組和LR-CTV低劑量組。

1.3 觀測指標(biāo)①劑量學(xué)參數(shù)：根據(jù)病歷資料檢索患者盆腔外照射(D95)及后裝治療(D90)的處方劑量，分別根據(jù)單次劑量(d)及照射次數(shù)(n)通過公式換算成生物等效劑量(Equivalent Dose in 2 gy/f，EQD2)，其中α/β=10；分別相加得到HR-CTV以及LR-CTV劑量[6]。②使用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.02(Common Terminology Criteria for Adverse Events version，CTCAE)評價患者治療期間毒副反應(yīng)。③生存評價指標(biāo)包括總生存(OS)、無疾病進(jìn)展生存(PFS)、局部無病生存(LRFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存(DMFS)。

④根據(jù)RTOG標(biāo)準(zhǔn)評價放療的不良反應(yīng)。⑤腫瘤評估：外照射6個月后根據(jù)CT或MRI對腫瘤進(jìn)行療效評價，排除局部腫瘤殘留患者；治療后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，5年內(nèi)每6個月隨訪1次。除常規(guī)體格檢查和婦科檢查外，每次行胸部正側(cè)位片、盆腔增強(qiáng)MRI，必要時行其他檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究使用MedcalcMedCalc 18.2.1(version 18.2.1 MedCalc Software)軟件中受試者工作特征(Receive receive operating characteristic，ROC)分析計(jì)算得出的約登(Youden)指數(shù)值，來確定最佳影響腫瘤預(yù)后的劑量參數(shù)截?cái)帱c(diǎn)[7]。采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。分別采用Kaplan-Meier、Cox回歸進(jìn)行單因素和多因素分析，組間差異采用Log-rank檢驗(yàn)，毒副作用分析采用卡方檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征與預(yù)后共5例患者因3～4級毒副反應(yīng)中斷治療，3例患者失訪(截止最后一次隨訪未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)。根據(jù)宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)(FIGO，2009)，II期患者137例(52.3%)，III期117例(44.7%)，IVA期8例(3%)。HR-CTV劑量62.70～108.56 Gy[(91.33±6.56)Gy]，LR-CTV劑量62.7～98.06 Gy[(82.91±5.28)Gy]。中位隨訪時間41月(5～100)月，至隨訪結(jié)束，共41例(15.6%)患者死亡，17例(6.5%)患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，26例(9.9%)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.2 ROC曲線及分析本研究中應(yīng)用ROC曲線中Youden指數(shù)點(diǎn)計(jì)算連續(xù)劑量參數(shù)中敏感性與特異性最佳的數(shù)據(jù)截?cái)帱c(diǎn)，相應(yīng)數(shù)據(jù)結(jié)果見表2。

表2 ROC參數(shù)及截?cái)嘀?/p>

HR-CTV總EQD2劑量的最佳截?cái)嘀禐?5 Gy，LR-CTV總EQD2劑量最佳截?cái)嘀禐?8 Gy。分別在HR-CTV、LR-CTV中依據(jù)截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦邉┝拷M和低劑量組。繼續(xù)針對HR-CTV與LR-CTV高劑量組患者的劑量分別與復(fù)發(fā)狀態(tài)進(jìn)一步分析，截?cái)嘀挡町悷o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

2.3 各組患者預(yù)后比較HR-CTV與LR-CTV高劑量組患者的5年LRFS更優(yōu)(P< 0.05)，而OS、PFS、DMFS均無明顯差異(P> 0.05)。見表3，圖1，圖2。

表3 兩組患者的5年生存率比較 (%)

圖1 hR-CTV高劑量組與低劑量組患者的LRFS

圖2 LR-CTV高劑量組與低劑量組患者的LRFS

2.4 Cox回歸分析多因素分析納入年齡、分期顯示LR-CTV(Wald χ2=6.609，P= 0.01；HR=0.252，95%CI：0.088～0.721)為宮頸癌患者局部控制率的保護(hù)獨(dú)立因素，其他年齡、分期、HR-CTV不能作為影響LRFS預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。

2.5 毒副反應(yīng)及分析共132例患者出現(xiàn)了放療毒副反應(yīng)，其中出現(xiàn)腸道毒副反應(yīng)的患者90例，出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)毒副反應(yīng)的患者42例。腸道毒性反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)直腸出血、放射性結(jié)直腸炎等，無患者出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為尿頻、血尿、放射性膀胱炎、腎盂積水等。HR-CTV高、低劑量組間患者的腸道毒副反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.03)，HR-CTV高、低劑量組間患者的泌尿系統(tǒng)的毒副反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.627)；LR-CTV高、低劑量組間患者的腸道毒副反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)毒副反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.759，P= 0.332)?；颊叨靖狈磻?yīng)相應(yīng)數(shù)據(jù)結(jié)果見表4。

表4 各靶區(qū)不同劑量下放射治療毒副反應(yīng)分級 (n)

3 討論

同步放化療是治療局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)手段[8]，其中放射治療是宮頸癌的主要治療手段之一，近年來，放射治療治療設(shè)備的更新和照射技術(shù)的改進(jìn)使得宮頸癌患者的生存率有所提高，但現(xiàn)有治療模式下，約30%～50%的患者會出現(xiàn)治療失敗，其中局部復(fù)發(fā)是失敗的主要模式，約15%患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。

為改善宮頸癌的局部控制率，通過提高靶區(qū)劑量覆蓋，優(yōu)化等劑量曲線是直接而有效的方法。然而在后裝治療中受施源器三維空間布局的限制，優(yōu)化空間有極限。Aydogan等研究利用IMRT劑量分布均勻和適形度較好的優(yōu)勢，使得高劑量率近距離放療靶區(qū)邊緣劑量通過IMRT劑量補(bǔ)償高劑量率近距離放療欠量的靶區(qū)邊緣部分。[9]這種方法不僅能更完整地覆蓋靶區(qū)，同時并不增加危及器官受量，但此方法還需進(jìn)一步通過臨床研究來證實(shí)。處方劑量也是影響宮頸癌局部控制率的重要因素之一[10]，找到能夠平衡局部控制率以及毒副反應(yīng)的適當(dāng)劑量至關(guān)重要。目前ESMO建議宮頸癌放療的處方劑量為80～90 Gy[2]，美國近距離放射治療學(xué)會的2012年循證指南指出HRCTV的D90應(yīng)該至少80 gy，而對于瘤體直徑≤4 cm的縮減率不佳的患者或瘤體大小> 4 cm的患者，應(yīng)將劑量升高至85～90 Gy。GEC-ESTRO指南以及EMBRACE II研究方案采用了類似的方法原則，提出局部晚期宮頸癌體積、劑量及效應(yīng)關(guān)系模型[11～12]。EMBRACE II提出針對瘤體體積高于30 cm3的患者，需進(jìn)一步增加HRCTV的劑量[10]。但相關(guān)研究重點(diǎn)關(guān)注局部控制率，未對PFS、DMFS、OS及毒副反應(yīng)進(jìn)行報(bào)告。Zachary等進(jìn)行了單中心研究，結(jié)果顯示劑量高于85 gy并沒有帶來明顯的獲益[13]，并且相關(guān)研究尚未針對HR-CTV及LR-CTV劑量進(jìn)行更細(xì)致地劃分。

本研究根據(jù)ICRU89推薦，在評估處方劑量時采用D90劑量，結(jié)果顯示HR-CTV與LR-CTV高劑量組患者的5年LRFS更優(yōu)于HR-CTV、LR-CTV低劑量組的患者，盡管各組間在5年OS、PFS方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但HR-CTV與LR-CTV高劑量組的患者仍有生存獲益的趨勢。LR-CTV劑量是影響5年LRFS的獨(dú)立因素，同時LR-CTV的兩組患者間腸道及泌尿系統(tǒng)毒副作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且結(jié)果顯示繼續(xù)提高LR-CTV的劑量并不能改善局部控制率。對復(fù)發(fā)患者的復(fù)查影像學(xué)進(jìn)行分析，并對比首次治療時期的靶區(qū)勾畫病歷資料，排除了放療醫(yī)師靶區(qū)勾畫失誤導(dǎo)致的在高危劑量區(qū)邊緣復(fù)發(fā)的可能。眾所周知，腫瘤靶區(qū)的放療劑量提高有助于提高腫瘤局部控制率，但同時也增加正常毗鄰器官的毒副反應(yīng)發(fā)生率。因此，在毒副反應(yīng)可接受范圍內(nèi)尋找腫瘤靶區(qū)的最佳療效劑量是非常重要的。本研究結(jié)果顯示LR-CTV處方劑量高于68 Gy的患者可獲得更優(yōu)的局部控制率，但進(jìn)一步提高劑量并不能改善局部控制率，反而存在增加毒副反應(yīng)的風(fēng)險。另外，本研究結(jié)果顯示HR-CTV亞組患者5年LRFS以及毒副反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析結(jié)果提示HR-CTV劑量并非影響5年LFRS的獨(dú)立因素，HR-CTV區(qū)域的最佳放療劑量還需進(jìn)一步探索和權(quán)衡，直到達(dá)到靶區(qū)與危及器官的最佳平衡。

綜上所述，由于良好的局部控制率以及可以接受的毒副作用，通過改善宮頸癌的LR-CTV照射劑量來增加局部控制率。LR-CTV>68 gy的患者擁有更好的局部控制率和可控的毒副作用，提示LR-CTV在68 Gy可能是宮頸鱗癌患者較為恰當(dāng)?shù)姆暖焺┝?；進(jìn)一步提高放療劑量對局部控制率無增益，甚至可能會提高毒副反應(yīng)的風(fēng)險。但由于本中心的復(fù)發(fā)病例數(shù)較少，可能會對統(tǒng)計(jì)結(jié)果帶來偏倚，使得結(jié)果缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。仍然需要通過大樣本、多中心、前瞻性臨床研究進(jìn)一步確定宮頸癌放療的最佳劑量。