甲潑尼龍沖擊聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的臨床研究

睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during sleep，ESES)為兒童期特有的電現(xiàn)象，是指患兒慢波睡眠期腦電圖出現(xiàn)持續(xù)的廣泛性或局限性棘慢波發(fā)放，在多種癲癇綜合征中均有出現(xiàn)。該病多見(jiàn)于3～14歲兒童，且男孩較多，病情發(fā)作形式多樣，常伴有神經(jīng)心理學(xué)損傷[1]。相關(guān)研究顯示，ESES患兒發(fā)生認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)心理?yè)p傷概率55%～80%，嚴(yán)重影響ESES患兒的生活質(zhì)量[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為癲癇對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響超過(guò)癲癇本身對(duì)患兒的影響，因此臨床應(yīng)關(guān)注癲癇患兒的認(rèn)知功能能否得到有效改善。目前臨床對(duì)ESES患兒的治療以減輕神經(jīng)心理?yè)p傷、抑制癲癇電持續(xù)狀態(tài)、改善患兒認(rèn)知為主要目的[3]。臨床經(jīng)常使用的氯硝西洋、托吡酯、丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA)等傳統(tǒng)抗癲癇藥物對(duì)ESES治療效果不理想。有報(bào)道顯示，采用類(lèi)固醇激素甲潑尼龍沖擊治療ESES能顯著控制電持續(xù)狀態(tài)，減輕患兒神經(jīng)心理?yè)p傷，改善預(yù)后及生活質(zhì)量[4]。本研究以我院2015年2月—2017年2月收治的ESES患兒為研究對(duì)象，探討甲潑尼龍沖擊與VPA聯(lián)合治療ESES的療效及對(duì)患兒認(rèn)知功能及腦電圖的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年2月—2017年2月收治的86例ESES患兒，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的關(guān)于癲癇與癲癇綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和ESES診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡4～15歲；腦電圖顯示清醒期中顳區(qū)和中央-頂區(qū)可見(jiàn)散在的棘慢波發(fā)放；均為首診病例；患兒法定監(jiān)護(hù)人自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)；患兒在家長(zhǎng)監(jiān)督下嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥，積極配合治療方案及有關(guān)檢查，依從性良好；法定監(jiān)護(hù)人陪同下均能定期隨訪，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類(lèi)型癲癇者；不宜使用抗癲癇藥物及皮質(zhì)激素者；合并精神疾病及嚴(yán)重造血、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；患兒及家長(zhǎng)依從性較差者；合并感染性疾病者；既往有激素治療史者。采取隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。觀察組43例，男23例，女20例；年齡(7.81±2.35)歲。對(duì)照組43例，男24例，女19例；年齡(7.83±2.36)歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患兒均及時(shí)監(jiān)測(cè)血壓，使用抑酸藥物。對(duì)照組在上述基礎(chǔ)上采用VPA(杭州賽諾菲制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595)治療，初始劑量為20 mg/(kg·d)，分兩次口服，若繼續(xù)發(fā)作調(diào)整為每周平均增加劑量10 mg/(kg·d)，最大不超過(guò)40 mg/(kg·d)。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224)沖擊治療，初始劑量為15～20 mg/(kg·d)，連續(xù)用藥3 d，以1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程，之后給予潑尼松(上海信誼藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020675)1.5～2.0 mg/(kg·d)口服，4～12周后逐步減量，維持治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 認(rèn)知能力評(píng)估 于治療前和治療6個(gè)月后對(duì)每位患兒進(jìn)行認(rèn)知能力評(píng)估；測(cè)試均由一位經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)人員進(jìn)行；4～5歲患兒參考韋氏學(xué)齡前和學(xué)齡初期智力表[8]，6～15歲患兒參考韋氏兒童智力量表[9]；測(cè)驗(yàn)維度包括言語(yǔ)測(cè)驗(yàn)(理解、常識(shí)、詞匯、類(lèi)同、算術(shù))和操作測(cè)驗(yàn)(積木、填圖、拼圖、圖片排列、譯碼)，根據(jù)測(cè)驗(yàn)得分計(jì)算操作智商(PIQ)、言語(yǔ)智商(VIQ)、全量表智商(FIQ)。

1.3.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：發(fā)作情況得到有效控制；有效：發(fā)作頻率降低≥50%；無(wú)效：發(fā)作頻率降低<50%或病情加重[7]。

1.3.3 腦電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：棘慢復(fù)合波慢波睡眠(NREM)放電指數(shù)<50%；有效：50%≤棘慢復(fù)合波NREM放電指數(shù)<85%；無(wú)效：棘慢復(fù)合波NREM放電指數(shù)≥85%[10]。

1.3.4 不良反應(yīng) 詳細(xì)記錄兩組用藥期間因藥物引起的感染、體重增加、低鉀血癥等不良反應(yīng)/事件。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療6個(gè)月后，觀察組臨床總有效率較對(duì)照組顯著升高(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組臨床總有效率比較，P<0.01

2.2 兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后，兩組PIQ、VIQ、FIQ分值較治療前均顯著升高(P<0.01)，且觀察組升高程度較對(duì)照組更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.01

2.3 兩組腦電圖療效比較 治療6個(gè)月后，觀察組腦電圖總有效率較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組腦電圖療效比較 例(%)

注：兩組腦電圖總有效率比較，P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間觀察組出現(xiàn)3例感染，4例體重增加，2例低鉀血癥；對(duì)照組出現(xiàn)4例感染，2例體重增加，4例低鉀血癥。兩組上述癥狀均較輕微，停藥后可自行緩解，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件。觀察組不良反應(yīng)率[20.9%(9/43)]與對(duì)照組[23.3%(10/43)]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.795)。

3 討 論

ESES見(jiàn)于多種癲癇綜合征中，其在癲癇患兒中發(fā)生率約為0.5%，發(fā)病高峰期4～5歲。ESES患兒易出現(xiàn)認(rèn)知功能退化、語(yǔ)言倒退、智商異常、時(shí)間-空間定向障礙等，其行為障礙表現(xiàn)為多動(dòng)、接觸困難、注意力下降、攻擊行為等。ESES屬于年齡依賴自限性疾病，該病臨床發(fā)展主要分為3個(gè)階段[11]，①ESES期之前：少數(shù)患兒表現(xiàn)為智力發(fā)育滯后，最明顯的是語(yǔ)言障礙；②ESES期：神經(jīng)心理?yè)p傷呈進(jìn)行性發(fā)展，主要表現(xiàn)為語(yǔ)言障礙達(dá)40%～60%，精神運(yùn)動(dòng)落后，高級(jí)皮層功能發(fā)生損傷；③ESES期之后：患兒神經(jīng)心理?yè)p傷得到緩解，但未達(dá)到正常水平。故精神心理?yè)p傷是ESES對(duì)患兒造成的較嚴(yán)重?fù)p傷之一。

目前在ESES治療需同時(shí)兼顧ESES和癲癇發(fā)作兩個(gè)方面。VPA、托吡酯、拉莫三嗪等是臨床上使用較多的抗癲癇藥物，雖然對(duì)癲癇發(fā)作具有一定控制作用，但對(duì)ESES緩解作用并不理想[12]。VPA是臨床常用的抗癲癇藥物，既可用于治療癲癇部分性發(fā)作，也可治療各類(lèi)癲癇全面性發(fā)作，其抗癲癇機(jī)制可能為：①通過(guò)抑制相應(yīng)酶的活性，升高腦內(nèi)氨基酸-甘氨酸水平，穩(wěn)定神經(jīng)膜；②促進(jìn)腦內(nèi)γ-氨基酸合成，提高腦內(nèi)γ-氨基酸水平，進(jìn)一步提高突觸后膜對(duì)γ-氨基酸的反應(yīng)性；③減少初級(jí)傳入神經(jīng)元的T型鈣流[13]。多項(xiàng)Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示：VPA治療成人癲癇療效明顯，控制復(fù)發(fā)效果顯著，且安全可靠[14-15]。

近年來(lái)，類(lèi)固醇激素已廣泛應(yīng)用于臨床各類(lèi)癲癇的治療并取得較滿意效果，是目前治療ESES的有效方法，其應(yīng)用于治療ESES機(jī)制尚不清楚，但其能有效改善ESES患兒神經(jīng)心理?yè)p傷，減少神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。黃雙英[16]研究顯示，甲潑尼龍沖擊療法與抗癲癇藥物奧卡西平聯(lián)合應(yīng)用于ESES患兒的治療，臨床效果明顯，且對(duì)患兒認(rèn)知功能具有較好的改善作用。陳會(huì)等[17]研究發(fā)現(xiàn)大劑量甲潑尼龍治療ESES患兒能有效控制癲癇發(fā)作情況，改善患兒腦電圖。陳靜等[18]研究顯示采用甲潑尼龍沖擊療法治療伴有ESES現(xiàn)象的癲癇綜合征患兒均具有一定的臨床療效，且對(duì)ESES療效與ESES持續(xù)時(shí)間、患兒發(fā)病年齡等因素?zé)o關(guān)。

本研究采用甲潑尼龍沖擊聯(lián)合VPA治療的觀察組經(jīng)6個(gè)月治療后臨床總有效率達(dá)95.3%，較僅予以VPA治療的對(duì)照組(72.1%)顯著升高，這與黃雙英[16]報(bào)道相似；說(shuō)明ESES患兒采用本研究聯(lián)合用藥方案治療有利于減少癥狀體征，控制病情發(fā)作頻率，提高整體治療效果。分析原因可能與甲潑尼龍具有以下作用機(jī)制有關(guān)：①通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)糖含量，調(diào)控細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度差，繼而緩解腦細(xì)胞水腫，同時(shí)加速酶修復(fù)，達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的；②通過(guò)抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，發(fā)揮止驚厥作用；③通過(guò)降低海馬椎體細(xì)胞興奮性，提高腦內(nèi)5-羥色胺和γ-氨基丁酸水平，減弱放電活動(dòng)和降低電興奮性等[19-20]。認(rèn)知功能指大腦迅速獲取、處理信息，減少錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)能力，主要包括判斷能力、記憶力、思維想象、注意力、知覺(jué)認(rèn)識(shí)等，通常使用韋氏兒童智力表測(cè)評(píng)兒童認(rèn)知能力，主要測(cè)量以形象思維和空間感為主的右側(cè)大腦功能和以邏輯思維和言語(yǔ)活動(dòng)為主的左側(cè)大腦功能。ESES患兒易發(fā)生認(rèn)知功能退化，表現(xiàn)為選擇性或全面性智商異常、語(yǔ)言倒退、定向能力障礙，對(duì)患兒身心健康造成嚴(yán)重影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療6個(gè)月后IQ、VIQ、PIQ評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組；提示甲潑尼龍沖擊聯(lián)合VPA治療方案有助于改善ESES患兒認(rèn)知功能。目前對(duì)ESES患兒的主要治療原則為控制癲癇發(fā)作，消除腦電圖X電持續(xù)狀態(tài)，以修復(fù)神經(jīng)心理。本研究結(jié)果可見(jiàn)，觀察組經(jīng)6個(gè)月治療后腦電圖總有效率達(dá)90.7%，較對(duì)照組(68.9%)明顯升高；表明ESES患兒采用甲潑尼龍沖擊聯(lián)合VPA方案治療有利于消除腦電圖電持續(xù)狀態(tài)，提高治療效果。分析原因可能與甲潑尼龍能顯著提高神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)糖原水平，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜內(nèi)外鈉離子濃度差而減少異常放電作用有關(guān)[21]。患兒使用皮質(zhì)激素時(shí)一般出現(xiàn)胃潰瘍、高血糖、感染、骨質(zhì)發(fā)育障礙等諸多不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)率為20.9%與對(duì)照組(23.3%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.795)，兩組未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件；可見(jiàn)ESES患兒對(duì)本研究聯(lián)合用藥方案耐受性較高。分析原因可能為本研究使用甲潑尼龍時(shí)提前采取監(jiān)測(cè)血壓、使用抑酸藥等對(duì)癥處理措施有關(guān)。

綜上所述，甲潑尼龍沖擊聯(lián)合VPA治療ESES能有效改善患兒腦電圖和認(rèn)知功能，療效顯著且安全可靠，是臨床較理想的用藥方案。但由于本研究時(shí)間限制及篩選病例條件特殊，樣本量有限，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，進(jìn)一步需臨床大樣本、長(zhǎng)時(shí)間、多中心研究論證與分析，以明確該聯(lián)合用藥方案的具體作用機(jī)制及有效性、安全性。