基層醫(yī)院顱腦手術(shù)術(shù)后顱內(nèi)感染的早期診斷方法分析

陳蘭春，李展?jié)h，唐瑋欣，余雪濤

(深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518172)

顱腦手術(shù)術(shù)后發(fā)熱非常常見，有著高達(dá)23%的發(fā)病率，其中半數(shù)以上為非感染性質(zhì)，而鑒別發(fā)熱的性質(zhì)有著非常重要的臨床意義[1]。顱內(nèi)感染作為顱腦手術(shù)術(shù)后危及生命的常見并發(fā)癥，如果未及時(shí)診治，不但影響患者的預(yù)后，還可延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與社會(huì)醫(yī)療資源的消耗[2]。顱腦手術(shù)術(shù)后，由于術(shù)后吸收熱、急性應(yīng)激、血性腦脊液的刺激以及各類導(dǎo)管的置入等因素可引起發(fā)熱或者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白等非特異性炎癥指標(biāo)的升高，使得顱腦手術(shù)術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染早期診斷困難。腦脊液革蘭染色與微生物培養(yǎng)是診斷顱內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但是，一方面微生物鑒定結(jié)果陽(yáng)性率不高。另一方面，微生物培養(yǎng)需要花費(fèi)時(shí)間。傳統(tǒng)的診斷指標(biāo)如腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、葡萄糖、氯化物以及PCR(polymerase chain reaction,PCR)等，這些指標(biāo)的敏感性很高，但特異性均不高。等待微生物鑒定結(jié)果可能延誤抗生素的使用，影響患者的預(yù)后，濫用抗生素可能誘發(fā)耐藥的發(fā)生。為了了解基層醫(yī)院對(duì)于顱內(nèi)感染早期診治現(xiàn)狀，筆者回顧性調(diào)查了在我院顱腦手術(shù)術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究方法本研究回顧性調(diào)查了2017年7月至2019年3月深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院住院患者。從該院信息科病案管理系統(tǒng)查詢，檢索出院科室為神經(jīng)外科且出院診斷為顱內(nèi)感染的病例，然后仔細(xì)查閱病歷，摘錄相關(guān)記錄和各種檢查結(jié)果。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]主要依據(jù)臨床診斷加病原學(xué)檢查綜合分析。臨床診斷包括患者發(fā)熱、顱高壓癥狀(頭痛、嘔吐、意識(shí)加深)、腦膜刺激征(頸抵抗、布、克氏征陽(yáng)性)、腦脊液炎性改變、腦脊液有核細(xì)胞升高，或經(jīng)抗菌治療后癥狀體征消失，腦脊液恢復(fù)正常。病原學(xué)診斷包括：(1)腦脊液中培養(yǎng)出病原菌；(2)腦脊液病原體二代測(cè)序檢測(cè)到微生物基因序列；(3)腦脊液涂片找到病原菌。

1.3調(diào)查對(duì)象在此期間出院診斷為顱內(nèi)感染并接受顱腦手術(shù)的患者共25例，剔除感染性心內(nèi)膜炎并發(fā)細(xì)菌性腦栓塞并顱內(nèi)出血1例以及耳源性腦膿腫1例。其余23例患者均接受包括開顱去骨瓣減壓術(shù)、開顱顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂夾閉術(shù)、開顱顱內(nèi)動(dòng)脈瘤切除術(shù)、錐顱顱內(nèi)血腫引流術(shù)、血性腦脊液或腦積水行側(cè)腦室引流術(shù)、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血介入栓塞術(shù)和腦積水腦室腹腔分流等在內(nèi)的手術(shù)治療，其中自發(fā)性出血19例，顱腦創(chuàng)傷2例，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成1例，腦積水腦室腹腔分流術(shù)后1例；男16例，女7例，平均年齡(52±14)歲。

1.4療效判定臨床治愈：1～2周內(nèi)連續(xù)3次以下指標(biāo)正常為臨床治愈。⑴腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性；⑵腦脊液常規(guī)白細(xì)胞數(shù)量符合正常標(biāo)準(zhǔn)；⑶腦脊液生化糖含量正常；⑷臨床體征消失；⑸體溫正常；⑹血液白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞正常(除外其他部位感染所導(dǎo)致的細(xì)胞數(shù)異常)。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn)

2.1.1問(wèn)診主訴由于顱腦手術(shù)術(shù)后患者均存在不同程度的意識(shí)障礙或語(yǔ)言障礙，23例患者均未能問(wèn)診主訴。

2.1.2癥狀體征23例患者格拉氏哥評(píng)分平均為(7±0.4)分，其中21例患者術(shù)后呈昏迷狀態(tài)，1例顱內(nèi)腫瘤接受腫瘤切除手術(shù)和1例接受腦積水腦室腹腔分流手術(shù)患者術(shù)后神志清醒，發(fā)生顱內(nèi)感染后出現(xiàn)意識(shí)障礙。23例患者均有發(fā)熱(T>38.3 ℃)，但腦膜刺激征不明顯。

2.1.3輔助檢查23例患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白均升高，平均分別為(15.75±5.65)×109·L-1、(127.78±29.95) mg·L-1，血漿PCT平均(0.49±0.43) ng·mL-1。23例患者腦脊液壓力均升高，平均(265.5±33)mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)。腦脊液的性狀多不典型，20例患者腦脊液為血性，僅3例非血性腦脊液可見混濁腦脊液表現(xiàn)。23例均存在腦脊液糖下降(<2.5 mmol·L-1)；腦脊液白細(xì)胞總數(shù)升高(>100×109·L-1)，多核白細(xì)胞數(shù)>70%；腦脊液蛋白含量(>0.45 g·L-1)。腦脊液微生物鑒定結(jié)果陽(yáng)性共7例，見表1。

2.2診斷方法23例患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中16例根據(jù)傳統(tǒng)方法診斷，4例腦脊液微生物培養(yǎng)鑒定結(jié)果陽(yáng)性(培養(yǎng)陽(yáng)性率為17.4%)，3例腦脊液二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)到微生物基因序列。

2.3預(yù)后23例患者5例自動(dòng)出院，18例患者顱內(nèi)感染臨床治愈。

表1 7例腦脊液微生物鑒定結(jié)果

3 討 論

顱內(nèi)感染是顱腦手術(shù)常見的并發(fā)癥之一，由于顱腦生理結(jié)構(gòu)的特殊性，使顱腦手術(shù)術(shù)后顱內(nèi)感染早期診斷困難。傳統(tǒng)的診斷方法通過(guò)臨床表現(xiàn)結(jié)合腦脊液病原學(xué)檢查綜合判斷。顱腦手術(shù)術(shù)后早期患者常常有一段時(shí)間處于昏迷狀態(tài)，早期主訴無(wú)法問(wèn)診，單純通過(guò)意識(shí)狀態(tài)難于判斷感染。顱腦手術(shù)術(shù)后早期非感染性發(fā)熱很常見，因此發(fā)熱對(duì)判斷顱內(nèi)感染無(wú)特異性。正常情況下，腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，多能反映顱內(nèi)感染，但是腦出血患者由于血液破入腦室、手術(shù)應(yīng)激等因素可使腦脊液中白細(xì)胞升高。腦脊液白細(xì)胞校正公式可提高診斷的特異性和敏感性[4]，本組19例腦出血患者診斷時(shí)均使用了該公式。但是，該指標(biāo)不能鑒定病原體的種類，對(duì)指導(dǎo)臨床治療作用存在局限性。腦脊液微生物培養(yǎng)陽(yáng)性是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是培養(yǎng)報(bào)告時(shí)間長(zhǎng)，培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性率低使該診斷方法無(wú)法成為早期診斷的理想指標(biāo)。本組只有4例腦脊液微生物培養(yǎng)有鑒定結(jié)果，培養(yǎng)陽(yáng)性率為17.4%。顱腦術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染病情發(fā)展迅速，嚴(yán)重可危及生命，并且與患者的預(yù)后密切相關(guān)，其早期診治是關(guān)鍵，臨床上迫切需要一種客觀指標(biāo)既能早期診斷又可指導(dǎo)臨床治療的診斷方法。

近年來(lái)，降鈣素原(Procalcitonin,PCT)作為診斷細(xì)菌感染的一種新型的生物標(biāo)志物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。PCT是一種無(wú)激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，生理狀態(tài)下由甲狀腺C細(xì)胞或其他內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)成，病理狀態(tài)下，PCT也可由腦、肝、心、肺、腎、腎上腺及胰腺等甲狀腺以外的器官合成[5]。由于降鈣素原的分子量大(13 kDa)，不能穿透血腦屏障，因此，血漿降鈣素原對(duì)顱內(nèi)感染的早期診斷作用不大。Yu Y等進(jìn)行一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，顱腦手術(shù)術(shù)后顱內(nèi)感染比較非感染兩組血漿PCT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6],其中感染組血漿PCT中位數(shù)為0.32 ng·mL-1。Wacker等[7]進(jìn)行一項(xiàng)Meta分析指出，以1.0～2.0 ng·mL-1為PCT的臨界值可有效鑒別膿毒癥與炎癥反應(yīng)，本組血漿PCT均數(shù)為(0.49±0.43) ng·mL-1，小于1.0 ng·mL-1。國(guó)內(nèi)外有學(xué)者研究認(rèn)為，檢測(cè)腦脊液PCT對(duì)早期診斷顱腦術(shù)后感染具有較高的敏感性與特異性[8]。也有人認(rèn)為顱腦手術(shù)后由于應(yīng)激、血腦屏障破壞血液破入腦室也可導(dǎo)致腦脊液PCT的升高[9]。因此，腦脊液PCT是否可作為顱腦術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的早期診斷，目前仍無(wú)定論。

病原微生物的基因片段具有生物特異性，檢測(cè)病原微生物的基因片段序列，可鑒定病原微生物及其種類。隨病原體基因檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，該技術(shù)在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。其中二代測(cè)序(Next-generation sequencing,NGS)又名病原高通量基因測(cè)序技術(shù)，通過(guò)檢測(cè)機(jī)體體液、組織或者分泌物拭子中的病原體DNA或者RNA序列進(jìn)行病原體種類的鑒定。二代測(cè)序是相對(duì)于第一代DNA測(cè)序技術(shù)而言的新型核酸測(cè)序手段，其特點(diǎn)是高通量、無(wú)偏倚,可以同時(shí)測(cè)定幾百萬(wàn)條DNA的序列,實(shí)現(xiàn)快速的全基因組測(cè)序，使得無(wú)靶向的病原體廣泛篩查成為可能[10]。目前應(yīng)用于臨床感染性疾病診斷的NSG為宏基因組二代測(cè)序技術(shù)(Meta genomic Next-generation sequencing)，該技術(shù)針對(duì)整個(gè)微生物群落。使用該技術(shù)可以檢測(cè)腦脊液樣本中的所有核酸序列，之后通過(guò)與病原體基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的比對(duì)和分析，可精準(zhǔn)地確定感染病原體,理論上可以實(shí)現(xiàn)腦脊液的全病原體的檢測(cè)。本組4例送病原體高通量檢測(cè)有3例檢測(cè)到微生物基因序列，并獲病原體種類鑒定。其中1例未檢測(cè)到微生物基因序列，但按顱內(nèi)感染規(guī)范治療后臨床治愈，符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。該檢測(cè)技術(shù)在檢測(cè)過(guò)程中可能存在標(biāo)本核酸污染、檢測(cè)結(jié)果不能區(qū)別定植與污染、實(shí)驗(yàn)步驟與生物信息學(xué)分析缺乏標(biāo)準(zhǔn)化以及檢測(cè)結(jié)果的臨床解讀和判斷尚無(wú)規(guī)范等局限性[11]。未來(lái)隨著該檢測(cè)技術(shù)水平的提高、臨床應(yīng)用的推廣與普及以及病原體基因組數(shù)據(jù)庫(kù)逐步完善，或可使腦脊液二代測(cè)序技術(shù)很好的應(yīng)用于指導(dǎo)顱腦術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的早期診斷與治療。

綜上，目前顱腦術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染早期診斷仍然依靠傳統(tǒng)診斷方法，血漿PCT檢測(cè)對(duì)于術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的早期診斷價(jià)值不大，腦脊液PCT檢測(cè)的早期診斷價(jià)值尚無(wú)定論，而宏基因組二代測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于該領(lǐng)域的臨床價(jià)值未來(lái)可期。