滴眼劑中防腐劑成分分析及選用

洪滿珠，黃瑩，李利，丁露，唐細(xì)蘭,2

(1. 廣州愛爾眼科醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510060；2. 中山大學(xué)中山眼科中心藥學(xué)部，廣州 510080)

防腐劑是一類具有抑制微生物增殖或殺死微生物的化合物。滴眼劑添加防腐劑可以維持藥液多次使用期間的無菌狀態(tài)；控制因藥液污染而引起的細(xì)菌、霉菌、阿米巴原蟲等感染提供全面抗菌作用；同時(shí)還具有組織生物降解、維持藥物效力的作用[1]。中國(guó)藥典(2015版)指出滴眼劑系指有原料藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑，可分為溶液、混懸液或乳狀液。多劑量眼用制劑一般應(yīng)加適當(dāng)抑菌劑[2]。目前國(guó)內(nèi)外眼科臨床使用的滴眼劑大多數(shù)為多劑量包裝制劑，多劑量滴眼劑如果原料藥物自身不具有充分的抗菌活性就應(yīng)添加適宜的防腐劑[3]。防腐劑在滴眼劑中的應(yīng)用已有近百年歷史。大樣本臨床研究[4]顯示：眼表無異常的患者或短時(shí)間使用，不會(huì)造成太大的影響；眼表有異常或慢性疾病需要長(zhǎng)時(shí)間使用，很容易造成眼表損傷。雖然一些不含防腐劑的滴眼劑逐漸上市，但由于一次性使用，包裝不環(huán)保、價(jià)格昂貴；再有一些患者剩下滴眼液不舍得丟棄，造成被微生物污染，藥品質(zhì)量得不到保證[5]。滴眼劑中理想防腐劑應(yīng)該是有強(qiáng)的抑菌、殺菌能力，而毒副作用小或沒有毒副作用?，F(xiàn)將臨床常用的多劑量滴眼劑中防腐劑成分，說明書中標(biāo)注情況及對(duì)眼表的損害進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為眼科臨床合理使用防腐劑提供依據(jù)，保證安全用藥。

1 材料與方法

收集愛爾眼科醫(yī)院集團(tuán)30家醫(yī)院滴眼劑說明書及外盒標(biāo)注的防腐成分和濃度，以及收集中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)眼科藥學(xué)學(xué)組21家委員單位編寫的《眼科常用治療藥物手冊(cè)》[6]眼用制劑中標(biāo)注的防腐劑成分。對(duì)194種滴眼劑中(國(guó)產(chǎn)144種和進(jìn)口50種)的防腐劑標(biāo)注情況、成分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)防腐劑的種類、新型防腐劑、眼表毒性研究情況進(jìn)行探討。

2 結(jié)果

2.1 滴眼劑說明書中標(biāo)明防腐劑成分調(diào)查

194種滴眼劑說明書中對(duì)防腐劑進(jìn)行明確標(biāo)注的有153種，占調(diào)查品種的78.87%。滴眼劑中防腐劑成分以苯扎氯銨為最多，有55種(28.35%)。未標(biāo)注防腐劑成分有41種(21.13%；表1)。

表1 194種滴眼劑說明書中標(biāo)明防腐劑成分統(tǒng)計(jì)Table 1 Components of preservatives in 194 eye drops instructions

2.2 國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口滴眼劑中說明書中標(biāo)明防腐劑成分調(diào)查

194 種滴眼劑按生產(chǎn)廠家分為國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口兩組。其中國(guó)產(chǎn)如妥布霉素、普拉洛芬、氟康唑等同一通用名不同廠家生產(chǎn)的滴眼劑有144種，進(jìn)口如妥布霉素、拉坦前列素、玻璃酸鈉等同一通用名不同廠家生產(chǎn)的滴眼劑有50種。國(guó)產(chǎn)未對(duì)防腐劑的情況進(jìn)行標(biāo)注的有38種，占總調(diào)查品種19.59%，占所調(diào)查國(guó)產(chǎn)品種26.39%。最廣泛使用的是羥苯乙酯(泥泊金乙酯；表2)。50種進(jìn)口滴眼劑中，有3種未標(biāo)注，占總調(diào)查品種1.55%，占所調(diào)查進(jìn)口品種6.00%，防腐劑成分基本以苯扎氯銨為主(表3)。由此可見防腐劑標(biāo)注情況進(jìn)口品種的標(biāo)注率明顯高于國(guó)產(chǎn)品種。同一通用名滴眼劑不同廠家有的添加防腐劑成分也不盡相同。

表2 國(guó)產(chǎn)滴眼劑中防腐劑成分情況Table 2 Components of preservatives in domestic eye drops

表3 進(jìn)口滴眼劑中防腐劑成分情況Table 3 Components of preservatives in imported eye drops

2.3 滴眼劑中常用的防腐劑分類及作用

從滴眼劑說明書和《眼科常用治療藥物手冊(cè)》中收集的各種滴眼劑中防腐劑種類及常用濃度詳見表4。另將194種滴眼劑剔除掉未注明防腐劑的41種，剩下153種滴眼劑按同一通用名所含防腐劑成分不同進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：含苯扎氯銨44種、苯扎溴銨20種、羥苯乙酯22種、三氯叔丁醇5種、硫柳汞鈉11種、聚季銨陽離子4種、純氯氧復(fù)合物1種、氯化苯烷銨1種、氯化芐烷銨1種、西曲溴銨1種、氯化苯烷銨1種、多劑量包裝未添加防腐劑4種如可樂必妥、泰利必妥、秀瞳立妥、海露滴眼液。

表4 滴眼劑中防腐劑分類及作用Table 4 Classification and effect of preservatives in eye drops

3 討論

目前進(jìn)口和國(guó)內(nèi)新上市滴眼劑使用苯扎氯銨居多。由于苯扎氯銨屬于季胺鹽類表面活性劑系劑量依賴型抑菌、殺菌劑。分子式C22H40ClN，由親水極和疏水極兩部分組成，疏水極能和細(xì)胞膜表面的脂質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生乳化作用(洗滌效應(yīng))，從而對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行破壞，阻礙細(xì)胞代謝而起殺滅作用。對(duì)大多數(shù)細(xì)菌有效，Charnock[7]對(duì)比了不同的5類防腐劑，發(fā)現(xiàn)苯扎氯銨是唯一能夠抑制金色葡萄球菌、白色念珠菌和銅綠假單胞菌的防腐劑。由于苯扎氯銨抗菌譜廣、起效快，適合作為滴眼劑中的防腐劑，故得到廣泛應(yīng)用。但Baudouin[8]的研究也顯示了其毒副作用。另外苯扎氯銨是表面活性劑，長(zhǎng)期使用時(shí)會(huì)清潔角膜的脂質(zhì)層油脂，引起角膜上皮損害，故長(zhǎng)期用藥時(shí)應(yīng)注意防腐劑帶來的毒副作用。日本參天公司對(duì)苯扎氯銨的結(jié)構(gòu)進(jìn)行純化，增加活性成分、減少毒性成分。

愛爾康公司生產(chǎn)的人工淚液和青光眼滴眼劑都使用Polyquad作為防腐劑。Polyquad屬于季胺鹽類，分子質(zhì)量大，帶正電荷，能與細(xì)菌細(xì)胞壁的帶負(fù)電荷的磷脂相結(jié)合，改變細(xì)菌的結(jié)構(gòu)，使細(xì)菌內(nèi)容物外流，從而殺滅細(xì)菌，具有廣譜抗菌作用。因?yàn)槿梭w角膜細(xì)胞表面附有黏蛋白，含有極少的磷脂，多為戴正電荷的膽固醇，Polyquad不會(huì)與角膜細(xì)胞結(jié)合，表現(xiàn)出良好眼部安全性。有學(xué)者[9-10]對(duì)長(zhǎng)期使用以Polyquad為防腐劑滴眼劑進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Polyquad對(duì)眼表損害有改善效果，但也不是完全無毒性。

羧甲基纖維素鈉滴眼液(清新)使用艾爾健公司發(fā)明的商品名為純?nèi)籔urite的防腐劑，是一種純氯氧復(fù)合物，主要以NaClO的形式存在，見光崩解成天然淚液成分NaCl和H2O。有報(bào)道[11]稱純氯氧復(fù)合物可作為溫和而安全的防腐劑。

我國(guó)以往最常用的眼用防腐劑是羥苯乙酯，但羥苯乙酯的抗菌譜較窄，對(duì)銅綠假單胞菌的作用弱，且發(fā)揮防腐作用速度較慢，故現(xiàn)國(guó)內(nèi)新上市的滴眼劑防腐劑多選用苯扎氯銨為主。并且國(guó)產(chǎn)滴眼劑中未標(biāo)注防腐劑成分多是羥苯乙酯。

大量研究[12-13]發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期用含有防腐劑的眼用制劑滴眼能引起眼表毒性反應(yīng)。苯扎氯銨作為滴眼劑常用的防腐劑，在臨床中導(dǎo)致的急性過敏反應(yīng)相對(duì)較少，但毒性作用呈現(xiàn)時(shí)間、劑量依賴性。長(zhǎng)時(shí)間、高濃度使用能引起角膜上皮形態(tài)的改變。苯扎氯銨的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，決定了它能夠在眼部長(zhǎng)時(shí)間蓄積。以青光眼需要長(zhǎng)期滴用滴眼液為例，研究[14]發(fā)現(xiàn)：滴眼液中的苯扎氯銨導(dǎo)致的問題有過敏、干眼及假性天皰瘡和使青光眼手術(shù)失敗率升高。近年來新型防腐劑如臨床試驗(yàn)對(duì)眼表細(xì)胞的毒性比苯扎氯銨小得多的離子平衡溶液(SofZia)[15-16]，Polyquad，純?nèi)籔urite或由Laboratoires thea公司產(chǎn)的利用特殊容器而達(dá)到無需添加防腐劑又能保持無菌的海露，由于專利保護(hù)或未經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床檢驗(yàn)證明安全有效，并未能廣泛應(yīng)用于臨床。即使不含防腐劑的單劑量包裝滴眼液也由于價(jià)格比較貴、只能一次性使用、不環(huán)保等問題，未能在青光眼等慢性眼病中廣泛推行。

硫柳汞鈉有較好的防腐作用，但因汞離子對(duì)環(huán)境的污染問題，目前國(guó)家不允許在新申報(bào)的眼用制劑中加有機(jī)汞類如硫柳汞鈉作為防腐劑。滴眼劑中添加防腐劑成分以季銨鹽類中苯扎氯銨最多，但應(yīng)注意苯扎氯銨等對(duì)眼表的毒性。國(guó)產(chǎn)以往的滴眼劑防腐劑以羥苯乙酯為主。

目前滴眼劑說明書中防腐劑成分標(biāo)注不統(tǒng)一、防腐劑種類較多，臨床合理選用眼用制劑至關(guān)重要。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟悉了解每種眼用制劑防腐劑的成分和含量，使用低毒性、最低有效濃度的防腐劑；如青光眼患者使用固定聯(lián)合制劑，減少用藥種類和滴藥頻率；干眼癥選用無防腐劑的滴眼劑。正確分析滴眼劑中防腐劑對(duì)眼表毒性作用的文獻(xiàn)結(jié)果，合理應(yīng)用藥物，達(dá)到最佳治療效果。開發(fā)研制新型低毒的眼用防腐劑也是今后眼用新品種研究的方向。