膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH1突變型與野生型的MRI特征

張巧瑩，柯曉艾，張文娟，黃曉宇，梁小紅，周俊林

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科，蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅蘭州 730030； *通訊作者 周俊林zjl601@163.com

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是常見的高度惡性腦腫瘤，約占原發(fā)惡性腦腫瘤的45%，患者中位生存期12～15個(gè)月[1]，其手術(shù)切除難度大、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差。隨著分子分型研究的進(jìn)展，2016年WHO對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的新分類將GBM分為IDH1突變型與野生型[2]。研究表明，IDH1突變患者預(yù)后好于野生型[3]；且IDH1突變患者對(duì)替莫唑胺的敏感度更高[4]。因此，對(duì)于IDH1狀態(tài)的評(píng)估為GBM的診斷與治療具有重要作用。目前評(píng)估其狀態(tài)常用的方法是術(shù)后病理分子檢測(cè)；但術(shù)前評(píng)估IDH1狀態(tài)對(duì)臨床診斷與手術(shù)方案的選擇更具有指導(dǎo)價(jià)值。MRI是GBM術(shù)前的首選檢查，其與GBM分子標(biāo)志物的表達(dá)存在相關(guān)性，一定程度上可用于術(shù)前評(píng)估其分子特征[5]。本研究擬探索GBM的MRI征象與IDH1突變狀態(tài)的相關(guān)性，為實(shí)現(xiàn)術(shù)前評(píng)估IDH1突變狀態(tài)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2016年3月—2017年12月于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)且有基因測(cè)序的70例GBM患者，其中男37例，女33例；年齡3～75歲，中位年齡49.1歲。基因分型：IDH1野生型57例，IDH1突變型13例。

1.2 儀器與方法 采用 Siemens Verio 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，平掃序列包括軸位/矢狀位SE-T1WI（TR 550 ms、TE 12 ms）、軸位 FSET2WI（TR 2200 ms、TE 90 ms），軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）T2WI（TR 9000 ms、TE 110 ms、TI 2371 ms），視野（FOV）320 mm×320 mm，矩陣256×256，軸位層厚5 mm，層間距1.5 mm，矢狀位層厚8 mm，層間距2 mm。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）采用SE-EPI序列加頻率選擇脂肪抑制技術(shù)，TR 4000 ms，TE 100 ms，層厚9 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×192。在x、y、z軸3個(gè)方向上施加擴(kuò)散梯度（b值=0、1000 s/mm2）。對(duì)比劑為Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流速3 ml/s，獲得軸位、矢狀位和冠狀位增強(qiáng)T1WI。所有患者在治療前接受T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI及 MRI增強(qiáng)掃描。

1.3 圖像分析 由 2位神經(jīng)影像主治醫(yī)師分別在PACS診斷平臺(tái)上采用雙盲法閱片。所獲得定量數(shù)據(jù)取平均值，定性結(jié)果不一致時(shí)協(xié)商決定。分析影像征象包括定性指標(biāo)（位置、個(gè)數(shù)、跨域中線、瘤腦界面、出血、強(qiáng)化程度）及定量指標(biāo)[腫瘤最大徑、水腫最大徑、水腫最大徑/腫瘤最大徑、囊變最大徑、壞死最大徑以及表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值]。根據(jù)病灶主體部分累及的腦葉將病灶定位為額葉、顳葉、頂葉、枕葉及其他；病變數(shù)量分為單發(fā)、多發(fā)（2枚及以上）病灶；瘤腦界面模糊定義為≥1/3瘤腦界面模糊，≥2個(gè)連續(xù)層面；囊變定義為有張力的類圓形液性囊腔，囊液與腦脊液信號(hào)一致，邊界清晰銳利，囊壁薄，不強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化；壞死定義為瘤體內(nèi)低密度區(qū)，無(wú)張力，形態(tài)不規(guī)則，與瘤體分界不清，內(nèi)壁不光整，T1WI上囊液信號(hào)稍高于腦脊液信號(hào)，增強(qiáng)掃描囊壁與鄰近瘤體一致強(qiáng)化；強(qiáng)化程度：低于海綿竇為輕度強(qiáng)化，類似海綿竇但腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)可辨認(rèn)為中度強(qiáng)化，腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)不能辨認(rèn)為重度強(qiáng)化[6]。

1.4 病理分析 所有病例均行手術(shù)切除。切除標(biāo)本經(jīng)4%甲醛溶液固定24 h，常規(guī)脫水、浸蠟包埋、切片，行HE染色及免疫組織化學(xué)染色。通過(guò)基因測(cè)序進(jìn)行IDH1突變狀態(tài)檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，計(jì)量資料以±s或中位數(shù)表示。年齡、腫瘤最大徑、水腫最大徑、ADC值等連續(xù)變量組間比較采用成組資料t檢驗(yàn)；水腫最大徑/腫瘤最大徑、囊變最大徑、壞死最大徑不符合正態(tài)分布，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；性別、位置、個(gè)數(shù)、跨域中線、瘤腦界面、出血、強(qiáng)化程度等計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析獨(dú)立預(yù)測(cè)IDH1突變狀態(tài)的MRI征象。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)IDH1野生型患者平均年齡大于IDH1突變型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（50.53±15.81）歲比（40.45±10.01）歲，P=0.041]；兩組性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.165）。

2.2 MRI征象定性指標(biāo) 瘤腦界面模糊及不同強(qiáng)化程度比例在IDH1野生型與突變型患者間，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而在發(fā)病部位（P=0.790）、病變個(gè)數(shù)（P=0.900）、跨越中線（P=0.556）、有無(wú)出血（P=0.715）等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1及圖1、2。

2.3 MRI征象定量指標(biāo)IDH1野生型患者囊變最大徑、腫瘤最大ADC值均大于突變型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；IDH1野生型患者與IDH1突變型患者腫瘤最大徑（P=0.484）、水腫最大徑（P=0.982）、水腫最大徑/腫瘤最大徑（P=0.843）、壞死最大徑（P=0.485）、最小ADC值（P=0.131）、平均ADC值（P=0.055）組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.4 Logistic回歸分析 經(jīng)過(guò)Logistic回歸分析得出，IDH1突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的囊變最大徑為IDH1突變狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)（OR=0.075，95%CI0.006～0874，P=0.039）。

表1 IDH1野生型與突變型患者M(jìn)RI定性特征比較[例(%)]

表2 IDH1野生型與突變型患者M(jìn)RI定量特征比較

圖1 女，64歲，右側(cè)顳葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（IDH1野生型）。A、B.右側(cè)顳葉囊實(shí)性腫塊，瘤腦界面不清，周圍可見水腫，見囊變較大，與腦脊液信號(hào)一致，并見壞死，形態(tài)不規(guī)則，T1信號(hào)稍高于腦脊液，T2信號(hào)稍低于腦脊液；C.病灶環(huán)形明顯強(qiáng)化；D.DWI實(shí)性部分稍高信號(hào)；E.ADC圖稍低信號(hào)；F.瘤細(xì)胞增生密集，細(xì)胞質(zhì)嗜酸，核漿比增大，核深染，異型性明顯，核分裂象多見（HE，×40）

3 討論

圖2 女，64歲，右側(cè)額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（IDH1突變型）。A、B.右側(cè)額葉實(shí)性腫塊，瘤腦界面清，周圍水腫輕，其內(nèi)小片狀壞死，形態(tài)不規(guī)則，T1信號(hào)稍高于腦脊液，T2信號(hào)稍低于腦脊液；C.病灶呈輕度強(qiáng)化；D.DWI實(shí)性部分稍高信號(hào)；E.ADC圖稍低信號(hào)；F.瘤細(xì)胞排列密集，細(xì)胞質(zhì)嗜酸，核漿比增大，核深染，異型性明顯，核分裂象多見，見少量多核瘤細(xì)胞（HE，×40）

既往研究證明，IDH1突變患者預(yù)后好于野生型[7-9]。Yan等[7]、Parsons等[8]研究證實(shí)在 GBM 中，IDH1突變型患者平均生存期長(zhǎng)于野生型。Bujko等[9]研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者對(duì)替莫唑胺的敏感程度與IDH1是否突變有關(guān)。對(duì)于IDH1突變型患者，如腫瘤全部切除，可延長(zhǎng)生存時(shí)間；但相對(duì)野生型患者，腫瘤是否全切對(duì)于患者預(yù)后的影響并不顯著。因此，術(shù)前評(píng)估IDH1狀態(tài)不僅有助于GBM的診斷，也為患者個(gè)體化治療方案的選擇提供了重要的臨床參考。MRI是無(wú)創(chuàng)性診斷GBM必不可少的方法。利用MRI判斷IDH1基因狀態(tài)的研究尚處于探索階段，但其在呈現(xiàn)不同分子病理學(xué)類型腦膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)方面具有重要作用。

本研究中，IDH1野生型患者平均年齡大于突變型患者。趙宇航等[10]報(bào)道，在GBM中IDH1突變型患者平均年齡小于野生型患者；Yamashita等[11]報(bào)道，GBM患者IDH1突變型患者的年齡比野生型患者年齡小6歲，與本研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，IDH1野生型患者瘤腦界面不清較突變型更多，與既往研究相符[12]。因此，對(duì)于IDH1野生型GBM患者，手術(shù)范圍的選擇應(yīng)更加謹(jǐn)慎。瘤腦界面表示腫瘤的浸潤(rùn)程度，瘤腦界面模糊提示腫瘤組織廣泛浸潤(rùn)周圍腦組織，應(yīng)擴(kuò)大手術(shù)切除范圍。

囊變主要是由于腫瘤通過(guò)損害血-腦屏障，血漿蛋白滲出到腦實(shí)質(zhì)中，組織間的液體積累最終形成囊變[13]；而壞死是由于缺氧介導(dǎo)凝血系統(tǒng)的激活，從而導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成，進(jìn)而致使瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖和瘤內(nèi)壞死，腫瘤惡性程度越高，壞死越多[14]?？梢姡[瘤內(nèi)囊變與壞死具有不同的病理生理機(jī)制。既往研究將囊變與壞死混為一體，得出IDH1野生型GBM的最大囊變壞死面積大于IDH1突變型[15]；而本研究表明，囊變是評(píng)估IDH1狀態(tài)更具意義的MRI特征。IDH1野生型患者最大囊變直徑大于IDH1突變型。同時(shí)Logistic多因素分析結(jié)果顯示，囊變最大徑可作為評(píng)估IDH基因狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究表明，IDH1野生型GBM病灶的強(qiáng)化程度強(qiáng)于IDH1突變型，與既往研究結(jié)果一致[16]。腫瘤強(qiáng)化程度反映微血管密度，同時(shí)也間接反映腫瘤浸潤(rùn)程度及增殖程度。Pope等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GBM如果未出現(xiàn)明顯強(qiáng)化，提示該患者的生存期更長(zhǎng)，是由于未出現(xiàn)明顯強(qiáng)化的腫瘤惡性程度較低，間接提示IDH1突變的患者GBM惡性程度更低。

以往關(guān)于IDH1野生型和突變型的ADC值報(bào)道結(jié)果不一。有研究得出IDH1野生型GBM惡性程度更高，其ADC值更低；但Lee等[18]學(xué)者研究表明，IDH1野生型的平均ADC值明顯高于突變型。本研究分析了平均、最大、最小ADC值的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)IDH1野生型均高于突變型，與Lee等[18]的研究結(jié)果一致，且最大ADC值對(duì)評(píng)估IDH1基因狀態(tài)更有預(yù)測(cè)價(jià)值。ADC值的大小代表細(xì)胞的疏密程度，腫瘤細(xì)胞增殖程度越高，ADC值越低，反映腫瘤惡性程度越高。這與先前得到IDH1野生型GBM惡性程度更高的結(jié)論似乎不符，故仍需要大量研究明確ADC值與IDH1狀態(tài)之間的關(guān)系。

本研究未結(jié)合多模態(tài)磁MRI指標(biāo)，如MRI灌注及磁共振波譜指標(biāo)，后續(xù)將進(jìn)一步納入 MRI灌注及磁共振波譜等指標(biāo)。

總之，GBM的IDH1狀態(tài)有一定的臨床及MRI特征，患者年齡、瘤腦界面、強(qiáng)化程度、囊變最大徑以及最大ADC值有助于術(shù)前無(wú)創(chuàng)性地判斷GBM患者的IDH1基因狀態(tài)。通過(guò)MRI征象術(shù)前評(píng)估IDH1突變狀態(tài)有助于臨床診斷、選擇治療方案和預(yù)后評(píng)估。