水飛薊素聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對(duì)酒精性脂肪肝患者的臨床療效

楊建邦， 王 志

（浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，浙江 金華321000）

酒精性脂肪肝是常見(jiàn)的一種疾病，主要是由于過(guò)量、長(zhǎng)期飲酒引起的肝臟受損，及肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度堆積的病變過(guò)程，其特征主要表現(xiàn)為甘油三酯（TG） 在肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)度沉積［1-2］。近年來(lái)，酒精性脂肪肝發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，其可誘發(fā)脂肪性肝纖維化和肝炎，最終轉(zhuǎn)化為肝硬化、肝癌，嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量，威脅人們生命安全［3-5］。故而，酒精性脂肪肝采取及時(shí)有效治療具有重要臨床意義［6-7］。本研究旨在探討水飛薊素輔助治療酒精性脂肪肝患者臨床療效及對(duì)患者肝功能和肝纖維化影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究納入的94 例酒精性脂肪肝患者選擇于浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院2015 年6 月至2017 年6 月，按照隨機(jī)表法分為對(duì)照組47 例與觀察組47 例。對(duì)照組中，女性患者13 例，男性患者34 例，患者年齡18～58 歲，平均年齡（38.97±4.51） 歲，患者病程4 ～15 個(gè)月，平均病程（9.84±1.54） 月；觀察組中，女性患者12 例，男性患者35 例，患者年齡19 ～60 歲，平均年齡（39.56±4.32）歲，患者病程5～17 個(gè)月，平均病程（9.65±1.60） 月。兩組一般資料具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)酒精性肝病診療指南（2010 年1 月修訂）［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1） 長(zhǎng)期飲酒史＞5 年，折合酒精量女性≥20 g／d、男性≥40 g／d，或者近2 周均有大量飲酒史，折合酒精量＞80 g／d；（2） 臨床癥狀為非特異性，有上腹脹痛、乏力、食欲不振、黃疸等，或可無(wú)癥狀； （3）肝功能異常變化，如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST） 升高； （4） 肝臟CT 或者肝臟超聲符合脂肪肝表現(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1） 符合酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)； （2）患者年齡18～60 歲； （3） 自愿加入研究簽署知情同意書者；（4） 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1） 合并腎臟、心、肺功能嚴(yán)重異常者；（2） 非酒精性脂肪肝；（3） 精神疾病者；（4） 肝硬化失代償、重癥肝炎及急性肝炎者； （5） 哺乳期或妊娠期婦女；（6） 代謝性肝病或自身免疫性疾病。

1.4 治療方法 2 組患者均于入院后采用常規(guī)處理，如調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、禁止飲酒、低脂肪飲食、控制體質(zhì)量、注意休息。對(duì)照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲北京制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010） 2 粒／次，每日3 次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合水飛薊素（生產(chǎn)廠家德國(guó)MADAUS GmbH；注冊(cè)證號(hào)H20090155） 4 粒／次，每日3 次。2 組療程均為4 周。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］（1） 顯效，患者癥狀體征消失，且患者肝功能恢復(fù)正常，同時(shí)通過(guò)B 超檢查脂肪肝圖像消失；（2） 有效，患者癥狀體征改善，且患者肝功能明顯改善，同時(shí)通過(guò)B 超檢查脂肪肝圖像改善； （3） 無(wú)效，患者癥狀體征、肝功能及B 超檢查無(wú)改善。

1.6 觀察指標(biāo) （1） 觀察2 組肝功能指標(biāo)治療前后變化，包括GGT、ALT、AST，分別于清晨空腹采集3 mL 外周靜脈血，分離血清（離心半徑15 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r／min、離心10 min），置于-70 ℃下保存待測(cè)。（2） 觀察2 組肝纖維化指標(biāo)治療前后變化，如Ⅳ型膠原、PC Ⅲ、LN 和HA，取上述血清標(biāo)本測(cè)定。（3） 觀察2 組主要癥狀積分治療前后變化，包括肝區(qū)不適、腹脹、黃疸、痞滿，按照病情嚴(yán)重程度評(píng)分為0 分（無(wú)）、1 分（輕度）、2 分（中度）、3 分（重度），評(píng)分越高病情越嚴(yán)重。（4） 觀察2 組不良反應(yīng)。1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理，對(duì)于計(jì)數(shù)資料，檢驗(yàn)方法為χ2 檢驗(yàn)，以百分率表示；對(duì)于計(jì)量資料，檢驗(yàn)方法為t 檢驗(yàn)，以表示，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以P＜0.05 表示。

2 結(jié)果

2.1 2 組療效比較 見(jiàn)表1。觀察組總有效率91.49%顯著高于對(duì)照組72.34%，P＜0.05。

表1 2 組療效比較［例（%），n=47］

2.2 2 組肝功能指標(biāo)治療前后變化比較 見(jiàn)表2。2 組治療前GGT、ALT 和AST 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組治療后三者水平顯著下降（P＜0.05），觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組肝功能指標(biāo)治療前后變化比較

表2 2 組肝功能指標(biāo)治療前后變化比較

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 GGT／（IU·L-1） ALT／（IU·L-1） AST／（IU·L-1）觀察組 治治療療前后 16 4 59..28 84± ±15 5..6 47 6? △ 85 51..63 29± ±84..97 78 ?△ 11 5 27..16 32± ±17 4..6 21 1?△對(duì)照組 治治療療前后 11 60 27..99 82± ±11 80..74 95 ?86 47..75 21± ±96..18 05 ?11 8 04..72 41± ±11 50..24 6 9?

2.3 2 組肝纖維化指標(biāo)治療前后變化比較 見(jiàn)表3。2 組治療前Ⅳ型膠原、PC Ⅲ、LN 和HA 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組治療后四者水平顯著下降（P＜0.05），觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組肝纖維化指標(biāo)治療前后變化比較

表3 2 組肝纖維化指標(biāo)治療前后變化比較

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 Ⅳ型膠原 PC Ⅲ LN HA觀察組 治治療療前后 17 7 48..09 94± ±16 8..5 47 9? △ 21 9 54..62 21± ±21 11..52 92 ?△21 43 15..31 72± ±32 81..15 16 ?△19 9 46..27 12± ±21 64..52 1 5?△對(duì)照組 治治療療前后 11 72 66..07 12± ±21 01..14 32 ? 21 15 73..02 38± ±21 05..94 86 ? 21 39 78..49 24± ±32 75..24 96 ? 11 94 22..11 33± ±21 49..78 8 9?

2.4 2 組主要癥狀積分治療前后變化比較 見(jiàn)表4。2 組治療前肝區(qū)不適、腹脹、黃疸和痞滿積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組治療后肝區(qū)不適、腹脹、黃疸和痞滿積分下降（P＜0.05），觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組主要癥狀積分治療前后變化比較

表4 2 組主要癥狀積分治療前后變化比較

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 肝區(qū)不適 腹脹 黃疸 痞滿觀察組 治治療療前后 10..43 57± ±00..20 99 ?△10..33 44± ±00..21 80 ?△10..22 37± ±00..30 58 ?△10..22 69± ±00..30 1 9?△對(duì)照組 治治療療前后 10..48 89± ±00..21 84 ? 10..38 91± ±00..21 48 ? 10..26 09± ±00..31 63 ? 10..27 82± ±00..31 6 5?

2.5 2 組不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表5。2 組不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)比較（n=47）

3 討論

隨著長(zhǎng)期飲酒者的不斷增多，酒精性脂肪肝若不能采取及時(shí)有效的治療，則可能發(fā)展為酒精性肝硬化［10］。目前，酒精性脂肪肝治療最關(guān)鍵是戒酒，戒酒后病情大多可恢復(fù)，但因缺乏對(duì)疾病預(yù)后嚴(yán)重認(rèn)識(shí)，因此酒精性脂肪肝早期臨床癥狀、體征不明顯，常忽視早期有效治療方法，最終病情逐漸加重［11-13］。故而，在戒酒同時(shí)，還需采用藥物治療。水飛薊素是目前公認(rèn)的一種護(hù)肝藥物，具有促進(jìn)肝臟功能修復(fù)和保護(hù)細(xì)胞膜，主要成分為水飛薊素［14］?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，水飛薊素具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除活性氧，抑制一氧化氮產(chǎn)生及其與氧離子的結(jié)合，從而保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，加速肝細(xì)胞修復(fù)和再生，且還具有明顯的抗肝纖維化作用［15-16］。有研究報(bào)道顯示，水飛薊素可改善酒精性脂肪肝患者肝功能，降低轉(zhuǎn)氨酶，療效明顯［17］。本研究表明，觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療后肝區(qū)不適、腹脹、黃疸和痞滿積分低于對(duì)照組，說(shuō)明水飛薊素輔助治療可提高療效，且可減輕患者主要癥狀。

ALT 和AST 主要是反應(yīng)肝細(xì)胞損害常用的酶學(xué)檢查指標(biāo)。其中AST 為線粒體酶，乙醇代謝過(guò)程中中間產(chǎn)物如自由基及甲醛等，可引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和氧應(yīng)激反應(yīng)，損傷線粒體，從而導(dǎo)致其水平升高。長(zhǎng)期酗酒導(dǎo)致吡哆醇缺乏，則會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)ALT 和AST 減少。GGT 是肝內(nèi)另一重要酶，在體內(nèi)主要參與氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和解毒、谷胱甘肽的合成與分解代謝，當(dāng)機(jī)體暴露于氧化的危險(xiǎn)因素中，則會(huì)激發(fā)抗氧化反應(yīng)，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生大量GGT。研究表明，觀察組治療后GGT、ALT 和AST 水平低于對(duì)照組，說(shuō)明水飛薊素輔助治療可抗肝損傷，降低肝細(xì)胞膜的透性性，降低ALT、AST 等進(jìn)入血液，降低轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷修復(fù)，維護(hù)肝功能正常。此外，觀察組治療后Ⅳ型膠原、PC Ⅲ、LN 和HA 水平低于對(duì)照組，說(shuō)明水飛薊素輔助治療可有效抑制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

綜上所述，水飛薊素輔助治療酒精性脂肪肝患者臨床療效顯著，且改善患者肝功能和肝纖維化，且不良反應(yīng)少，用藥安全性良好。但本研究相對(duì)還存在一些不足之處，觀察樣本相對(duì)較少，觀察時(shí)間相對(duì)較短，故而還需增加觀察樣本和延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步深入研究，提供可靠依據(jù)。