假體周圍感染全身性抗生素治療的應(yīng)用進(jìn)展*

王相選 方心俞 李文波 黃子達(dá) 張文明

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，福州350005）

假體周圍感染（periprosthetic joint infection,PJI）是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后的災(zāi)難性并發(fā)癥，其治療復(fù)雜，費(fèi)用高昂，給患者和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[1,2]。PJI的治療需多學(xué)科協(xié)作，涉及外科手術(shù)和抗感染藥物治療，外科手術(shù)包括保留假體的清創(chuàng)灌洗術(shù)、一期或二期關(guān)節(jié)翻修術(shù)、關(guān)節(jié)融合、關(guān)節(jié)切除及截肢術(shù)等。

抗生素的應(yīng)用需貫穿于整個治療過程，是不可缺少的一部分。既往認(rèn)為髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染抗生素需使用3個月，膝關(guān)節(jié)6個月，文獻(xiàn)認(rèn)為2～6周靜脈敏感抗生素治療后，需繼續(xù)口服特定抗生素治療，有學(xué)者認(rèn)為短療程使用抗生素也可獲得不錯的療效。

抗生素的選用應(yīng)根據(jù)致病菌的藥敏、PJI分類、外科術(shù)式進(jìn)行調(diào)整[3]，具體治療療程尚未明確[4]，目前對于PJI患者全身性抗生素的應(yīng)用存在諸多爭議，各機(jī)構(gòu)間報道差別大[5-7]。本文就假體周圍感染患者全身性抗生素的應(yīng)用，尤其是對不同外科干預(yù)后抗生素的用藥療程進(jìn)行綜述。

1 PJI的分類

對PJI進(jìn)行合理確切的分類是治療方案選擇的關(guān)鍵[5,8]。臨床上廣泛認(rèn)可和使用的是Tsukayama分類標(biāo)準(zhǔn)[9]，是選擇手術(shù)治療方案的粗略指南，其主要以感染發(fā)生的時間為界，將PJI分為術(shù)中培養(yǎng)陽性的感染（Ⅰ型）、術(shù)后早期感染（包括淺表和深部感染，術(shù)后4周內(nèi)，Ⅱ型）、急性血源性感染（Ⅲ型）及晚期慢性感染（Ⅳ型）。其中，Ⅱ型與Ⅲ型感染又合稱為急性 PJI。Zimmerli/Trampuz[8]、McPherson[10]等分類標(biāo)準(zhǔn)臨床也有應(yīng)用。

對PJI進(jìn)行分類是選擇外科術(shù)式及相應(yīng)全身性抗生素的前提，臨床上需重視該分類環(huán)節(jié)。

2 PJI全身性抗生素的選擇（表1）

2.1 病原菌不明確PJI的抗生素選擇

對于臨床明確感染而培養(yǎng)陰性或等待藥敏結(jié)果的PJI患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，報道[13]稱抗生素方案需廣泛覆蓋金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌、鏈球菌和革蘭陰性桿菌等病原體，臨床懷疑真菌感染時，應(yīng)覆蓋常見真菌[14]。

表1 PJI患者抗生素方案的選擇

萬古霉素[15]是治療培養(yǎng)陰性患者的常用抗生素，有研究[16]認(rèn)為環(huán)丙沙星聯(lián)合利福平的治療療效更佳。2013年P(guān)JI國際共識中[11]建議：等待藥敏結(jié)果期間，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）高流行地區(qū)，革蘭陽性菌應(yīng)采用萬古霉素，革蘭陰性菌則選用慶大霉素或第三、四代頭孢。而對于其他地區(qū)，在明確藥敏結(jié)果前，不建議選用萬古霉素治療。2015年ESCMID指南[17]推薦使用萬古霉素聯(lián)合廣譜β-內(nèi)酰胺類（哌拉西林/他唑巴坦或第三代頭孢），近期研究[18]指出萬古霉素聯(lián)合頭孢吡肟（必要時加用甲硝唑）存在優(yōu)勢。

2.2 病原菌明確PJI的抗生素選擇

致病菌藥敏結(jié)果及生物膜活性是抗生素選擇的前提。

對于致病菌為葡萄球菌屬者，抗生素的選擇應(yīng)基于對甲氧西林的敏感性，甲氧西林敏感者抗生素方案應(yīng)基于β-內(nèi)酰胺類抗生素（氯唑西林或頭孢唑啉）[8,12]，相比于其他抗生素方案，在β-內(nèi)酰胺類抗生素基礎(chǔ)上聯(lián)合抗生物膜活性藥物可取得更好的療效[19]。甲氧西林耐藥葡萄球菌抗生素方案[12,19]應(yīng)基于氨基糖肽類抗生素（萬古霉素、替考拉寧），四環(huán)素類和喹諾酮類也有使用。達(dá)托霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗生素對于MRSA及甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（methicillin susceptible staphylococcus aureus,MSSA）具有協(xié)同作用[20,21]。致病菌為凝固酶陰性的葡萄球菌[22]時，因臨床上大多數(shù)對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，可選用萬古霉素及非β-內(nèi)酰胺類抗生素方案進(jìn)行治療。

革蘭陰性桿菌感染者，常使用喹諾酮類（環(huán)丙沙星）、第三代頭孢菌素或抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類抗生素[23,24]。相比于其他類抗生素，使用氟喹諾酮類抗生素可明顯提高治愈率。氟喹諾酮類耐藥革蘭陰性桿菌感染時，可使用β-內(nèi)酰胺類（第三代頭孢菌素）或美羅培南[25]。喹諾酮類聯(lián)用廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，可獲得最佳的療效[26]。

鏈球菌屬相關(guān)PJI，2013版美國感染病協(xié)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）指南[12]推薦使用β-內(nèi)酰胺類抗生素治療，文獻(xiàn)報道成功率高于89%[27]，聯(lián)用利福平可以提高治療成功率[28]。

氨芐西林是腸球菌屬感染推薦使用的抗生素[8,12]，報道[29]稱氨芐西林聯(lián)合頭孢曲松可提高療效。治療腸球菌感染萬古霉素、替考拉寧及利奈唑胺也有應(yīng)用[30,31]。

真菌性PJI目前常選用唑類（氟康唑、伏立康唑）及兩性霉素進(jìn)行治療。對氟康唑耐藥者，建議改用伏立康唑。非結(jié)核分枝桿菌（除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌）等非典型病原體相關(guān)的PJI[32]，由于耐藥性和藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，抗生素的可選擇方案少[33]，臨床上需與微生物學(xué)專家合作進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，選用相應(yīng)抗菌藥物[34]。

利福平作為高效廣譜抗生素且具有抗生物膜活性，在治療PJI過程中加用可協(xié)同提高治療療效[26]，單用利福平易產(chǎn)生耐藥，通常與其他靜脈廣譜抗生素配合使用[35]。

3 全身性抗生素在保留假體的清創(chuàng)灌洗術(shù)后的應(yīng)用（表2）

Costerton等[36]報道，采用保留假體的清創(chuàng)灌洗術(shù)（debridement antibiotics irrigation and retention,DAIR）治療PJI術(shù)后不聯(lián)合抗生素治療，3年后隨訪的成功率低至14%；術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用抗生素，感染清除率明顯增加[37,38]。

2013年IDSA[12]指南建議：保留假體清創(chuàng)的PJI患者，術(shù)后應(yīng)靜脈使用敏感抗生素2～6周，髖關(guān)節(jié)再口服3個月，膝關(guān)節(jié)再口服6個月的抗生素治療。2013年假體周圍感染國際共識[11]推薦抗生素治療2～6周，完成初始靜脈抗生素療程后，口服特異性針對病原體的高生物利用度抗生素治療。早期口服生物利用度高的抗生素與靜脈使用療效相當(dāng)[39]。

文獻(xiàn)中關(guān)于DAIR后抗生素療程差異明顯。Berdal等[41]報道，DAIR后抗生素靜脈使用3～7 d繼續(xù)口服3個月后的感染清除率為83%。Byren等[37]研究發(fā)現(xiàn)，患者接受靜脈抗生素6周后繼續(xù)口服平均1.5年，感染清除率為82%，停用抗生素后的失敗率比治療期間高4倍。Tornero等[44]報道，DAIR后治療失敗與抗生素的選擇之間存在明顯相關(guān)性，但與抗生素的使用療程無關(guān)。同一機(jī)構(gòu)在不同時期采用的抗生素療程也不相同[45]?；诖蠖鄶?shù)的文獻(xiàn)結(jié)果總結(jié)，短療程應(yīng)用抗生素與長療程治療感染清除率相似[7]。國內(nèi)學(xué)者[46]建議先靜脈使用抗生素2周，后再改為口服抗生素繼續(xù)治療10周。關(guān)于DAIR中全身性抗生素使用療程需進(jìn)一步高質(zhì)量研究加以明確。

4 全身性抗生素在二期關(guān)節(jié)翻修術(shù)中的應(yīng)用

作為目前常用的PJI手術(shù)治療方案，二期翻修包括第一階段移除所有假體組件并進(jìn)行徹底清創(chuàng)，植入抗生素骨水泥間隔器，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果使用敏感抗生素（靜脈及口服），待感染癥狀控制后，第二階段再次清創(chuàng)后進(jìn)行假體再植[47]。

4.1 間隔器植入術(shù)后全身性抗生素的使用

除使用抗生素骨水泥間隔器外，需額外應(yīng)用全身性抗生素。關(guān)于間隔器植入術(shù)后全身性抗生素的理想治療周期，2013年P(guān)JI國際共識推薦2～6周，在完成初始靜脈抗生素治療療程、患者臨床癥狀改善后，可改為口服生物利用度高的抗生素（單用或聯(lián)用）。

既往文獻(xiàn)指出抗生素使用療程為6～12周[48,49]。Stockley等[50]研究分析，間隔器植入術(shù)后靜脈使用2周抗生素，最終感染清除率為87%。Hsieh等[51]就骨水泥間隔器植入后使用短療程抗生素及延長抗生素使用時間進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用短療程抗生素的患者失敗率并未增加。

Siljander等[52]研究發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后在平均靜脈抗生素5.1周及口服17周后，至隨訪結(jié)束，所有感染均獲得清除，而Brunnekreef等[53]針對膝關(guān)節(jié)的研究僅通過靜脈使用抗生素6周，患者均獲得治愈。部分文獻(xiàn)表明靜脈使用2周后改為口服已足夠[50]。綜上所述，抗生素療程的長短總體上不影響最終的療效（表3）。

4.2 假體二期再植后全身性抗生素的應(yīng)用

有研究認(rèn)為[58]假體再植后需持續(xù)應(yīng)用抗生素至第二階段術(shù)中培養(yǎng)結(jié)果明確，未檢出病原菌時停用抗生素。Babis等[59]認(rèn)為假體再植后需要靜脈使用抗生素1周，Akgün等[54]則認(rèn)為至少使用6周抗生素是有必要的，再次培養(yǎng)陽性或者培養(yǎng)出不同病原菌時，抗生素使用時間需在6周基礎(chǔ)上繼續(xù)延長。此外一項(xiàng)多中心RCT研究結(jié)果表明，假體再植后口服抗生素3個月可減少翻修再感染率[60]。

5 全身性抗生素在一期關(guān)節(jié)翻修術(shù)后的應(yīng)用

研究表明一期關(guān)節(jié)翻修也可獲得不錯的療效。一項(xiàng)基于10年的研究[61]表明，膝關(guān)節(jié)置換后感染一期翻修感染根除率為92.7%，另一項(xiàng)同樣針對膝關(guān)節(jié)置換后感染采用一期翻修的研究結(jié)果指出在平均隨訪6.6年后感染清除率為100%[62]。

目前關(guān)于一期關(guān)節(jié)翻修術(shù)后全身性抗生素的應(yīng)用同樣未達(dá)成共識[63,64]，既往報道差異明顯[65,66]。Labruyere等[67]研究認(rèn)為，一期翻修術(shù)后均進(jìn)行12周抗生素治療（靜脈6周及口服6周）的9例患者均被治愈，Yoo[63]的研究結(jié)果與之相似，納入PJI患者一期翻修后在初期平均靜脈抗生素使用4.9周，部分患者后續(xù)口服抗生素6周的用藥方案下，感染清除率為100%。

表3二期關(guān)節(jié)翻修全身性抗生素治療文獻(xiàn)分析

短療程抗生素（總療程小于6周），也可獲得不錯的療效。Winkler等[68]的一項(xiàng)針對髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的研究結(jié)果顯示，一期翻修術(shù)后僅通過靜脈使用抗生素2周，成功率為92%。Bernard等[5]認(rèn)為6周的抗生素治療足以控制感染，但該研究包括使用DAIR、二期關(guān)節(jié)翻修術(shù)的患者（表4）。

表4一期關(guān)節(jié)翻修術(shù)后抗生素的使用文獻(xiàn)分析

病例選擇得當(dāng)條件下，一期翻修術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用短療程抗生素可獲得不錯的療效，延長治療療程感染根除率并未明顯增加。因各研究機(jī)構(gòu)間外科干預(yù)流程、病原菌的分布、抗生素骨水泥的使用等方面存在差異，一期翻修術(shù)后全身性抗生素治療的理想時長需要更多高質(zhì)量的研究提供支持。

6 抗生素抑制療法

6.1 使用指征

對于下述情況的PJI患者，為預(yù)防感染復(fù)發(fā)及功能性失敗，應(yīng)選擇抗生素抑制療法（antibiotic inhibition therapy,SAT）：①患者拒絕外科治療；②患者手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險高，不宜手術(shù)；③患者已接受不正規(guī)或不充分的手術(shù)，如對晚期慢性PJI采用保留假體清創(chuàng)；④患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)資料顯示，感染可能持續(xù)存在。

6.2 治療流程

進(jìn)入SAT流程前，首先要明確致病菌，采用兩階段抗生素治療可以確保最終療效[73]，最初的誘導(dǎo)緩解期中使用強(qiáng)效的口服或靜脈抗生素聯(lián)合使用，對于革蘭陽性菌應(yīng)加用利福平，革蘭陰性菌加用氟喹諾酮類抗生素。該階段應(yīng)持續(xù)至感染的臨床癥狀消失，血清生化指標(biāo)改善時間在3個月以上，隨后進(jìn)入第二階段慢性抑制期，該階段應(yīng)該選擇口服生物利用度強(qiáng)且安全性較強(qiáng)的抗生素進(jìn)行單一治療。

6.3 用藥療程

進(jìn)入SAT流程后，因停用抗生素后可能出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)、擴(kuò)散甚至繼發(fā)全身膿毒血癥，所以應(yīng)終生應(yīng)用抗生素。既往研究表明，口服抗生素抑制治療的成功率在60%～74.4%之間[74-77]，Prendki等[78]對年齡在80歲以上的PJI患者口服β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)行長期抑制進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在平均隨訪2年后，60%的患者未見感染復(fù)發(fā)。

Wouthuyzen-Bakker等[76]研究表明，使用SAT治療慢性PJI，67%的患者獲得成功，其中腫瘤假體以及金黃色葡萄球感染的PJI患者成功率低（50%）。Pradier等研究認(rèn)為，長期口服四環(huán)素或多西環(huán)素（金黃色葡萄球菌）進(jìn)行抑制，隨訪結(jié)束成功率分別為71.8%[77]及74.4%[74]。滿足SAT適應(yīng)證并進(jìn)入流程的患者，治療方案需要個性化定制才能達(dá)到一定療效。治療方案和時長仍需進(jìn)一步研究加以明確。

綜上所述，目前有關(guān)假體周圍感染全身性抗生素應(yīng)用的研究結(jié)果表明，不同外科干預(yù)條件下全身性抗生素的使用時長尚未明確，相比長療程，短期抗生素治療可獲得相似的療效?？s短抗生素治療周期在降低花費(fèi)的同時還可減少耐藥性的產(chǎn)生及藥物不良反應(yīng)。

值得注意的是，雖然在一些研究中，短療程抗生素治療方案在假體周圍感染的治療過程中取得了令人鼓舞的療效，但存在諸多疑問：數(shù)據(jù)多來源于一些回顧性病例研究和專家共識；相對短療程抗生素治療長期臨床隨訪結(jié)果如何；減少抗生素使用時長是否會增加再感染率。

今后可圍繞假體周圍感染全身性抗生素的理想療程、劑量及給藥途徑展開研究，只有對不同用藥時長進(jìn)行對比，且有長期隨訪支持，才可明確最佳全身性抗生素的使用療程。