玻璃體腔注射更昔洛韋治療AIDS合并巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎療效觀察

謝連永，陳超，孔文君，郭純剛，董宏偉

巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎(cytomegalovirus retinitis， CMVR)是獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者眼部的最常見機(jī)會性感染。盡管高效抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療(highly active anti-retroviral therapy, HAART)的出現(xiàn)，使巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的發(fā)病率下降，但其仍是造成AIDS患者視力下降的首要原因。巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎是AIDS患者視力喪失的常見原因，發(fā)病率為10%～40%[1-3]。目前針對AIDS合并CMVR的治療國內(nèi)主要是全身用藥，缺乏特異性的系統(tǒng)的眼科治療，筆者采用在全身用藥的基礎(chǔ)上局部玻璃體注射更昔洛韋治療AIDS合并CMVR患者17例27眼取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年7月—2018年11月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院眼科診治的AIDS合并CMVR患者50例71眼，男38例，女12例，年齡22～53歲，中位年齡36歲；雙眼19例，單眼31例；中心型31眼，周圍型40眼；已經(jīng)接受HARRT治療者28例，未接受HARRT治療者22例；已明確同時合并2種及以上其他機(jī)會性感染如結(jié)核、肺炎等40例，無其他機(jī)會性感染者10例；CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個/μl。50例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，A組17例23眼，其中男13例，女4例，中位年齡37.2歲；雙眼者6例，中心型10眼，周圍型13眼。B組16例21眼，其中男12例，女4例，中位年齡36.4歲；雙眼者6例，中心型8眼，周圍型13眼。C組17例27眼，其中男13例，女4例，中位年齡35.8歲；雙眼者7例，中心型13眼，周圍型14眼。3組性別、年齡、臨床特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：AIDS診斷按照艾滋病診療指南第三版(2015版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，由醫(yī)院感染科診斷。CMVR的診斷由有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生根據(jù)眼底觀察到的特征性視網(wǎng)膜變化得出，必要時做前房水CMV-DNA檢測明確診斷。CMVR的特征性表現(xiàn)為：典型的進(jìn)行性、壞死性視網(wǎng)膜炎，沿血管分布的黃白色病灶伴片狀出血，合并視網(wǎng)膜血管炎，眼底表現(xiàn)可描述為“奶酪加番茄醬樣視網(wǎng)膜炎”。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已接受過抗CMV治療者；(2)視網(wǎng)膜脫離和視力無光感者；(3)患有青光眼、白內(nèi)障及其他嚴(yán)重眼病者；(4)由水痘—帶狀皰疹病毒(VZV)、單純皰疹病毒(HSV)、梅毒、弓形體病或淋巴瘤引起的其他壞死性視網(wǎng)膜炎者。

1.3 治療方法 A組給予靜脈滴注更昔洛韋 5 mg·kg-1·d-1，1次/12 h給藥，3周后改為口服給藥; B組給予玻璃體注射更昔洛韋3 mg/次，每周2次。根據(jù)患者眼底變化情況，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生檢查患者眼底，決定下一步治療方案。若誘導(dǎo)期治療未結(jié)束，但2名醫(yī)生均認(rèn)為患者達(dá)到臨床治愈，即停止玻璃體腔內(nèi)注藥進(jìn)入維持期口服更昔洛韋治療。 C組給予玻璃體注射更昔洛韋，方法及停止注射時間同B組，同時給予靜脈滴注更昔洛韋5 mg·kg-1·d-1，1次/12 h，3周后改為維持期口服給藥。3組口服更昔洛韋給藥劑量均為1 g/d。

玻璃體腔注藥方法：患者患眼術(shù)前左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，共3 d。進(jìn)入百級層流手術(shù)室，表面麻醉，顯微鏡下操作，使用聚維酮碘，沖洗結(jié)膜囊后在角膜緣后3.5～4.0 mm 距離處進(jìn)針，注射3 mg更昔洛韋于玻璃體內(nèi)，點(diǎn)妥布霉素地塞米松(典必殊)眼膏。術(shù)后普拉洛芬、典必殊眼液點(diǎn)眼3 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)眼底照片：觀察治療前后病變范圍，判斷療效；(2)眼壓、視力測定：治療前與治療后3周采用眼壓計(jì)測量眼壓,采用標(biāo)準(zhǔn)視力表測量視力；(3)T淋巴細(xì)胞亞群檢測：各組患者治療前和治療3周后分別抽取靜脈血，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD4+T細(xì)胞亞群比例、CD8+T細(xì)胞亞群比例及CD4+/CD8+。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者眼底變化情況判斷療效。(1)臨床治愈：病變瘢痕化或僅有少許出血、滲出；(2)好轉(zhuǎn)：出血、滲出等明顯吸收；(3)有效：病變面積無擴(kuò)大，無新的出血、滲出；(4)無效：病變擴(kuò)大，有新的出血、滲出。總有效率=(臨床治愈+好轉(zhuǎn))/眼數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者治療后療效比較 治療3周后C組總有效率100%高于A、B組的78.2%、85.7%(χ2/P=6.522/0.011、4.114/0.011)。各組治療1、2、3周后療效見表1。

2.2 3組患者治療前后視力、眼壓比較 3組患者治療前視力處于相同水平，治療3周后視力均高于治療前，且C組>B組>A組(P均<0.01)；3組患者治療前后眼壓變化不大且均在正常范圍，見表2。

2.3 3組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 3組患者治療3周后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)與治療前相比均無明顯變化,均低于正常值200個/μl。3組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例均無明顯變化差異(P>0.05)，見表3。

2.4 典型病例 患者，男，35歲，確診AIDS 7年。主訴右眼視力突然下降，眼前有黑影飄動。體檢：右眼視力0.4，測眼壓12 mmHg。散瞳眼底檢查可見巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎眼底改變，視網(wǎng)膜大片黃白色滲出伴片狀出血(奶酪加番茄醬樣改變)，周邊視網(wǎng)膜血管呈霜樣樹枝狀改變；熒光素眼底血管造影可見不同程度視網(wǎng)膜斑駁狀高熒光團(tuán)塊伴熒光遮蔽，周邊視網(wǎng)膜血管充盈稍遲緩(圖1A見封3)。患者經(jīng)玻璃體注射更昔洛韋治療2周后視網(wǎng)膜出血減少，病變視網(wǎng)膜與正常視網(wǎng)膜之間出現(xiàn)明確的分界線,視網(wǎng)膜血管白線消退(圖1B見封3)。治療3周后視網(wǎng)膜出血和滲出基本停止(圖1C見封3)，右眼視力恢復(fù)至發(fā)病前水平(0.8)，測眼壓12 mmHg。

3 討 論

CMVR是 AIDS 患者中最常見的眼部病變，而抗CMV 藥物能降低其發(fā)病率并提高患者的存活率[5]。該類藥物能抑制病毒的復(fù)制，降低病毒的活性，并使全身性的并發(fā)癥(通常是中性粒白細(xì)胞減少和腎毒性) 最小化?？笴MV藥物大部分都是核苷酸類似物，作用于病毒 DNA 的合成與復(fù)制過程，如更昔洛韋，其是Kelvin在 1982 年研發(fā)出的選擇性抗病毒藥物，是目前治療皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒的一線藥物[6]。更昔洛韋在被CMV感染的細(xì)胞內(nèi)磷酸化后，通過丙氧鳥苷三磷酸干擾病毒 DNA 的合成等過程，抑制這類病毒的復(fù)制[7]。由于眼內(nèi)有血—房水屏障和血—視網(wǎng)膜屏障這，使得靜脈滴注更昔洛韋治療CMVR時，眼后節(jié)組織中的藥物濃度很低，療效差[8]。全身使用更昔洛韋可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)如血液學(xué)改變，包括白細(xì)胞及血小板減少，嗜酸性粒細(xì)胞增多。還可以出現(xiàn)頭痛、惡心、腹瀉、發(fā)熱、血尿、血尿素氮升高、肌酐增加、嗜酸性細(xì)胞增多癥及肝功能異常等[9]。因此采用玻璃體腔注射的給藥途徑治療巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎成為研究的重點(diǎn)。

表1 3組治療后1～3周療效比較 [眼(%)]

表2 3組患者治療前后視力、眼壓比較

表3 3組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

更昔洛韋玻璃體腔注射，因其可以在玻璃體腔內(nèi)達(dá)到較高的藥物濃度，已經(jīng)成為現(xiàn)階段治療淋巴瘤或器官移植術(shù)后等引起的CMVR主要方法。在本研究中，AIDS并發(fā)CMVR患者，聯(lián)合玻璃體給藥與單純玻璃體給藥組療效明顯優(yōu)于單純靜脈給藥，同時縮短病程。第3周末聯(lián)合玻璃體注射組總有效率100%，明顯高于其他2組。局部用藥雖可避免更昔洛韋的骨髓抑制，但不能控制身體他處的 CMV 感染及預(yù)防對側(cè)眼發(fā)病[10]，而全身治療，可有效減少對側(cè)眼感染風(fēng)險及其他內(nèi)臟感染[11]。AIDS并發(fā)CMVR患者常伴發(fā)多種機(jī)會性感染，只有通過HAART才能使機(jī)體免疫力恢復(fù)，從根本上治療和預(yù)防它們的發(fā)生。對于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個/μl伴發(fā)多種機(jī)會性感染的AIDS患者全身情況非常差，在這種情況下頻繁的玻璃體腔注射勢必會增加眼內(nèi)炎等風(fēng)險，因此，圍手術(shù)期的處理顯得尤為重要，筆者嚴(yán)格按照內(nèi)眼手術(shù)準(zhǔn)備，進(jìn)入百級層流手術(shù)室，注意無菌操作，使用聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊。本研究中未出現(xiàn)眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上所述，玻璃體腔注射更昔洛韋治療AIDS合并CMVR療效肯定。本研究還存在病例樣本少等不足，仍有待進(jìn)一步觀察研究。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

謝連永、陳超：參與研究構(gòu)思，課題設(shè)計(jì)，搜集數(shù)據(jù)，論文撰寫；孔文君：資料收集整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；郭純剛：參與課題實(shí)施指導(dǎo)及論文修改；董宏偉：提出研究思路