強(qiáng)直性脊柱炎合并非霍奇金淋巴瘤1例

吳輝輝 ，楊光輝，鄭玥琪，何奕坤，胥曉芳，潘新，姚靜慧

患者，男，63歲，因“反復(fù)腰痛20余年，四肢水腫12 d”于2017年6月16日入院?；颊?0余年前出現(xiàn)反復(fù)腰痛，予物理治療，2007年開始逐漸出現(xiàn)頸肩僵硬疼痛，外院診斷為“強(qiáng)直性脊柱炎(AS)”，藥物治療效果欠佳。2014年開始予腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑治療，脊柱疼痛明顯減輕，維持25 mg皮下注射,1次/15d。2017年6月4日起患者逐漸出現(xiàn)四肢水腫伴紅疹，多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大(頸部、頜下、腋下、腹股溝)。否認(rèn)內(nèi)科疾病史、傳染病史，否認(rèn)重大外傷手術(shù)史。入院查體：神清氣平，佝僂背，四肢散在紅色斑疹，頸部、頜下、腋下、腹股溝淋巴結(jié)腫大，直徑1～2 cm，質(zhì)地硬、壓痛、移動(dòng)度差。心、肺、腹無異常。Schober試驗(yàn)陽性，指地距50 cm、枕墻距15 cm。頸肩、腰部僵硬，脊柱活動(dòng)受限，四肢腫脹伴紅疹，無發(fā)熱。輔助檢查：(2014年5月外院)HLA-B27陽性。頸、腰椎正側(cè)位X線片：各椎體呈“竹節(jié)樣”改變，符合AS改變。骨盆正位X線片：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)顯示不清，考慮AS。(2017年6月22日)骨髓細(xì)胞涂片：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅二系增生活躍，巨系數(shù)目尚可，血小板少見。個(gè)別淋巴細(xì)胞形態(tài)異常，NHL骨髓浸潤(rùn)不能除外。骨髓病理：骨髓滲血、出血，造血細(xì)胞與結(jié)構(gòu)脂肪之比為2∶3，粒紅比約1∶1，粒紅兩系各階段細(xì)胞均可見到。結(jié)合免疫組織化學(xué)標(biāo)記偶見小灶T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，巨核細(xì)胞0～10個(gè)/HPF，纖維母細(xì)胞輕度增生。骨髓穿刺組織示：造血三系增生尚在正常范圍內(nèi)，偶見小灶T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫組化：CD34(少量+)、CD117(個(gè)別+)、CD20(小灶+)、CD79a(個(gè)別+)、UCHL-1(部分+)、CD3(灶+)、CD15(部分+)、MPO(部分+)、CD138(散在+)、CD68(+/-)CD61(散在+)、Ki-67(+20%)、網(wǎng)狀(+～++)、PAS(部分+)、普魯士藍(lán)(-)。骨髓流式細(xì)胞檢查：在CD45/SSC點(diǎn)圖上設(shè)門分析，未見明顯異常免疫表型的細(xì)胞。淋巴結(jié)(右腹股溝)病理報(bào)告(2017年4月28日)：小至中等大淋巴樣細(xì)胞高度增生伴部分形態(tài)非典型，結(jié)合免疫表型，考慮為外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型。免疫組化：CD3(+)、CD5(±)、CD4(+)、CD45RO(+)、Ki-67(40%+)、CD20(-)、CD79α(-)、CD23(-)、CD15(-)、CD30(-)、CD8(-)、κ(-)、λ(-)、CD56(-)、CD138(-)、TIA-1(-)、Peforin(-)、GranzymeB(-)、EBER(-)。最終診斷：(1)強(qiáng)直性脊柱炎；(2)外周T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。轉(zhuǎn)入血液科，每月行CHOP方案化療，前期效果尚可，淋巴結(jié)較前明顯縮小，2017年12月因并發(fā)重癥肺炎死亡。

討 論AS的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明，普遍認(rèn)為遺傳因素占主導(dǎo)地位，多與特定免疫遺傳表型相關(guān)，特別是主要組織相容性復(fù)合體(MHC) 區(qū)域的許多基因與AS的研究較多[1-2]。但遺傳因素不能完全解釋AS的發(fā)病，環(huán)境因素也起一定作用，微生物的感染近年來也是研究的熱點(diǎn)[3]。外周T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一組有成熟T細(xì)胞免疫表型的異質(zhì)型形態(tài)改變的侵襲性腫瘤，占所有NHL的22%～25%[4]。國(guó)內(nèi)病例報(bào)道以AS合并白血病居多，國(guó)外則多為放射線治療后繼發(fā)白血病、淋巴瘤等。結(jié)合本病例，AS合并NHL的具體原因還不完全清楚，尚無定論。Au等[5]發(fā)現(xiàn)，HLA-B27基因攜帶者患急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，HLA-B27基因攜帶者如罹患AS則易出現(xiàn)淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。目前國(guó)外已有研究證明慢性炎性反應(yīng)和自身免疫與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，同時(shí)治療藥物也可能參與[6]。例如AS的藥物治療目前主要以非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑等為主。尤其是TNF-α拮抗劑問世以來，其導(dǎo)致惡性腫瘤的可能性一直備受爭(zhēng)議，至今報(bào)道中以使用TNF-α拮抗劑后合并淋巴瘤較為多見，而本病例使用TNF-α拮抗劑療程較長(zhǎng)，與之符合。然而目前越來越多的研究均表明，使用生物制劑并不會(huì)增加惡性腫瘤發(fā)生率[7]。

近年大量研究提示，受體酪氨酸激酶(RTKs)在自身免疫性疾病合并惡性血液病發(fā)病機(jī)制內(nèi)在聯(lián)系中有重要作用。TAM受體與自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，該信號(hào)通路發(fā)生異常會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫狀態(tài)的改變[9]。針對(duì)風(fēng)濕病合并惡性腫瘤，尤其是血液腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，仍需進(jìn)行大樣本的隊(duì)列研究，從遺傳基因、分子免疫學(xué)等角度進(jìn)一步闡明發(fā)病機(jī)制。