前程三維適形放療與后程調(diào)強(qiáng)放療+含紫杉醇方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效觀察

鄧超,譚建軍,蔡祖艾,朱川,黃小平,常世川，吳佼佼

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床上最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，約占所有肺癌的90%，發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，但整體生存情況并不容樂(lè)觀。NSCLC缺乏典型的早期臨床癥狀、診斷難度大，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期[1-2]。晚期NSCLC的治療手段包括放化療及靶向藥物治療，其中三維適形放療(3D-CRT)聯(lián)合含紫杉醇方案化療的應(yīng)用廣泛、效果確切，能夠有效殺傷癌細(xì)胞、縮小病灶體積并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[3-4]。前程3D-CRT聯(lián)合后程調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)是近年來(lái)興起的放療手段[5]，相比全程3D-CRT，該放療方案結(jié)合了3D-CRT及IMRT的優(yōu)勢(shì)，預(yù)期能夠在晚期惡性腫瘤放療中取得更為確切的療效。筆者從2012年開(kāi)始使用前程3D-CRT聯(lián)合后程IMRT治療晚期NSCLC，具體從近期療效、肺功能、腫瘤標(biāo)志物、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)的角度分析了其治療作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年2月—2013年7月重慶三峽中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治晚期NSCLC患者72例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組36例。觀察組：男22例，女14例，年齡57～67(62.31±8.74)歲；TNM Ⅲb期21例，Ⅳ期15例；病程8～22(15.51±5.23)月；合并高血壓17例，糖尿病13例；有惡性腫瘤家族史12例。對(duì)照組：男20例，女16例，年齡55～68(62.76±9.34)歲，TNM Ⅲb期19例，Ⅳ期17例；病程8～26(15.93±5.41)月；合并高血壓14例、糖尿病14例；有惡性腫瘤家族史13例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管鏡下活組織檢查或CT引導(dǎo)下肺穿刺活組織檢查證實(shí)為NSCLC，TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；②預(yù)期生存時(shí)間>6個(gè)月；③無(wú)心肝腎功能不全；④KPS評(píng)分>70分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有其他惡性腫瘤病史；②入組前接受過(guò)放療或其他抗腫瘤治療；③存在放化療禁忌證的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組接受3D-CRT，根據(jù)胸部CT勾畫(huà)計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，要求90%等劑量線(xiàn)覆蓋PTV，總劑量56～64 Gy/28～33次，單次劑量1.8～2.0 Gy，每周5次。觀察組接受前程3D-CRT聯(lián)合后程IMRT，先按照對(duì)照組相同的方法進(jìn)行3D-CRT，50 Gy/25次，每周5次；而后進(jìn)行IMRT，17.5 Gy/5次。2組患者均同期給予紫杉醇+鉑類(lèi)方案進(jìn)行化療，化療2～6個(gè)周期，化療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能并進(jìn)行對(duì)癥處理。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： (1)近期療效。放療結(jié)束1個(gè)月后進(jìn)行胸部CT檢查、測(cè)量病灶長(zhǎng)徑，病灶全部消失為完全緩解(CR)，病灶長(zhǎng)徑縮小30%以上為部分緩解(PR)，病灶長(zhǎng)徑增加>20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展(PD)，療效未達(dá)PR和PD為穩(wěn)定(SD)。CR率+PR率為總有效率。(2)遠(yuǎn)期療效。入組后進(jìn)行5年隨訪，隨訪終點(diǎn)為患者死亡，計(jì)算5年生存率。

1.4.2 相關(guān)肺功能指標(biāo)檢測(cè)： 放療前及放療結(jié)束1個(gè)月后，采用上海涵飛醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的肺功能儀(型號(hào)：PONY FX)測(cè)定肺活量(FVC)、1秒用力肺活量(FEV1)、最大呼氣中期流量(MMEF)。

1.4.3 相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)： 放療前及放療結(jié)束1個(gè)月后，于清晨采取患者肘靜脈血5 ml，離心分離血清后采用上海極威生物科技有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測(cè)定胸苷激酶1(TK1)、細(xì)胞增殖抗原(PCNA)的含量，試劑盒貨號(hào)分別為JW-E12199、JW-E11686。

1.4.4 不良反應(yīng)觀測(cè):放化療過(guò)程中，觀察2組患者發(fā)生放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制、肝功能損傷的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效比較

2.1.1 近期療效比較： 觀察組患者治療后總有效率為61.1%，高于對(duì)照組患者的36.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.1.2 遠(yuǎn)期療效比較： 觀察組5年生存率為36.1%(13/36),顯著高于對(duì)照組的13.9%(5/36),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.741，P=0.029)。

2.2 2組患者相關(guān)肺功能比較 放療前，2組FVC、FEV1、MMEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；放療結(jié)束1個(gè)月后，2組患者FVC、FEV1、MMEF比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后相關(guān)肺功能比較

2.3 2組患者血清TK1、PCNA含量比較 放療前2組血清TK1、PCNA含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與放療前比較，放療后1個(gè)月2組血清TK1、PCNA含量均明顯降低(P<0.01)，且觀察組較對(duì)照組降低明顯(P均<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血清TK1、PCNA含量比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 放療過(guò)程中2組放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制、肝功能損傷的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

放療是晚期惡性腫瘤的重要治療手段，我國(guó)NSCLC的發(fā)病率逐年升高且早期診斷難度大，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期并錯(cuò)過(guò)了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，需要通過(guò)放化療、靶向藥物治療等來(lái)延長(zhǎng)生存時(shí)間[6-8]。3D-CRT是臨床上應(yīng)用最廣泛的晚期NSCLC放療手段，根據(jù)腫瘤的立體形態(tài)規(guī)劃放療靶區(qū)，提高了放療的精確性和準(zhǔn)確性[9-11]。IMRT是近年來(lái)興起的放療手段，不僅可以實(shí)現(xiàn)靶區(qū)適形，還能保護(hù)周邊正常組織及器官，適用于靶區(qū)形變較大的腫瘤[12-13]。

本研究使用前程3D-CRT與后程IMRT的放療方案+含紫杉醇化療方案聯(lián)合治療晚期NSCLC，旨在發(fā)揮3D-CRT和IMRT各自在腫瘤細(xì)胞殺傷中的價(jià)值，通過(guò)測(cè)量放療后的病灶并比較近期療效可知：前程3D-CRT與后程IMRT的放療方案用于晚期NSCLC治療的近期療效優(yōu)于單純3D-CRT，能夠更為顯著地縮小病灶體積。晚期NSCLC患者病灶的縮小有利于延緩遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，改善遠(yuǎn)期預(yù)后情況。本研究進(jìn)行了為期5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)前程3D-CRT與后程IMRT的放療方案用于晚期NSCLC治療的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單純3D-CRT，能夠顯著改進(jìn)生存情況。

在臨床實(shí)踐中，惡性腫瘤放化療效果的評(píng)估方法除病灶的影像學(xué)評(píng)價(jià)、遠(yuǎn)期生存的評(píng)價(jià)還有血清腫瘤標(biāo)志物的評(píng)價(jià)。TK1和PCNA是與NSCLC有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，在病灶增大、腫瘤細(xì)胞增殖的過(guò)程中大量合成和分泌，而在放化療等治療手段殺傷腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中，TK1和PCNA的分泌明顯減少[14-15]。本研究在放療前后比較了2組患者TK1和PCNA的變化并發(fā)現(xiàn)：2組放療后的血清TK1和PCNA均明顯降低且觀察組低于對(duì)照組，提示前程3D-CRT與后程IMRT的放療方案及單純3D-CRT的放療方案均能有效殺傷NSCLC細(xì)胞、減少相應(yīng)腫瘤標(biāo)志物的分泌，并且前程3D-CRT與后程IMRT的放療方案降低腫瘤標(biāo)志物的效果強(qiáng)于單純3D-CRT，治療效果更為優(yōu)越。

單純3D-CRT和前程3D-CRT聯(lián)合后程IMRT的放療方案比較，放療總劑量相當(dāng)，但在放療靶區(qū)規(guī)劃等方面存在差異，以上差異不僅造成了放療效果的改變，可能還會(huì)影響放療過(guò)程中的不良反應(yīng)。放療射線(xiàn)作用于正常肺組織可引起放射性肺炎、肺間質(zhì)纖維化等改變，進(jìn)而導(dǎo)致肺功能的變化[16]，本研究對(duì)肺功能的分析發(fā)現(xiàn)：2組放療前后肺功能參數(shù)FVC、FEV1、MMEF均無(wú)明顯改變，且2組間比較同樣無(wú)明顯差異，提示3D-CRT和IMRT均不會(huì)直接影響晚期NSCLC患者的肺功能。放療過(guò)程中不良反應(yīng)的分析發(fā)現(xiàn)：2組間放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制、肝功能損傷的發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示前程3D-CRT與后程IMRT的放療方案用于晚期NSCLC治療不會(huì)增加放療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，前程3D-CRT與后程IMRT+含紫杉醇方案化療用于晚期NSCLC治療能夠取得更為理想的近期療效及遠(yuǎn)期療效，同時(shí)安全性可靠，不會(huì)影響肺功能及增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

鄧超：負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、論文撰寫(xiě)；譚建軍、蔡祖艾：負(fù)責(zé)肺功能檢測(cè)；朱川、黃小平：負(fù)責(zé)血清TK1、PCNA檢測(cè)；常世川：負(fù)責(zé)遠(yuǎn)期隨訪；吳佼佼：負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)及論文審校