治療前刺激性甲狀腺球蛋白陰性合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺癌131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸

盧承慧，李 嬌，劉新峰，王國(guó)強(qiáng)，王增華，王敘馥

青島大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山東 青島266003

甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）測(cè)定和131I全身掃描（131I whole body scan，131I-WBS）是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）患者術(shù)后隨訪的重要指標(biāo)。當(dāng)血清Tg升高和131I-WBS陽(yáng)性時(shí)，通常認(rèn)為患者存在腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。當(dāng)血清Tg和131I-WBS均為陰性時(shí)，則通常認(rèn)為患者病情穩(wěn)定，不存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然而臨床上常會(huì)遇到Tg與131I-WBS兩者不一致的情況。近年來(lái)關(guān)于Tg陽(yáng)性131I-WBS陰性患者的臨床預(yù)后及診療措施的研究已不少見(jiàn)［1-2］，而對(duì)于Tg陰性131I-WBS陽(yáng)性者相關(guān)臨床研究并不常見(jiàn)。有研究顯示，4.4%～28.6%的患者會(huì)出現(xiàn)Tg陰性而131I-WBS陽(yáng)性［3-6］，目前對(duì)這種情況的臨床意義及應(yīng)對(duì)策略尚無(wú)統(tǒng)一定論。本文旨在研究甲狀腺全切術(shù)后Tg陰性而131I-WBS示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移DTC患者的臨床轉(zhuǎn)歸，并分析其影響因素，以期為這部分患者制定更精準(zhǔn)的診療策略提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年5月—2018年1月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受過(guò)甲狀腺全切除術(shù)及131I清除殘留甲狀腺組織的DTC患者885例，排除131I治療前刺激性Tg（preablative stimulated Tg，ps-Tg）≥2 ng/mL和（或）131I顯像僅示殘余甲狀腺顯影及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，納入ps-Tg為陰性（＜2 ng/mL）［7］，131I治療后5～6 d行SPECT/CT檢查，結(jié)果顯示頸部淋巴結(jié)顯影的患者130例，其中男性28例，女性102例，平均年齡（45.7±12.2）歲。131I治療劑量的確定標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中有腺外浸潤(rùn)，且131I治療前超聲高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，給予5.6 GBq的放射劑量，其余患者給予3.7 GBq的劑量。隨后行促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）抑制治療，規(guī)律隨訪，隨訪過(guò)程中常規(guī)測(cè)甲狀腺功能三項(xiàng)、血清Tg、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）、頸部超聲，必要時(shí)行診斷性131I顯像。根據(jù)2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）關(guān)于DTC的診治指南［8］，將患者對(duì)首次131I治療后6～36個(gè)月的治療反應(yīng)分為滿意（excellent response，ER）（n=90）、不確切（indeterminate response，IDR）（n=22）、影像學(xué)反應(yīng)欠佳（structural incomplete response，SIR）（n=18）3組［注：本研究資料無(wú)血清學(xué)反應(yīng)欠佳（biochemical incomplete response，BIR）患者］。ER組隨訪中Tg均＜0.2 ng/mL或逐漸下降，超聲陰性，診斷性131I顯像未見(jiàn)陽(yáng)性病灶，未再行131I治療或手術(shù)治療；IDR組中有3例經(jīng)淋巴結(jié)穿刺活檢，病理學(xué)檢查證實(shí)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，選擇手術(shù)治療，另19例持續(xù)隨訪；SIR組中有7例淋巴結(jié)穿刺后行手術(shù)治療，11例選擇再次131I治療。

1.2 方法

Tg、TgAb測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）（美國(guó)羅氏公司，E170），檢測(cè)范圍分別為0.100～500.000 ng/mL和10.000～4 000.000 U/mL。TSH測(cè)定采用CLIA法（德國(guó)拜耳公司，ADVIA CENTAVRXP），檢測(cè)范圍為0.004～150.000 uU/mL。

根據(jù)ATA指南，所有患者均于131I治療后48～72 h給予左旋甲狀腺素（levo-thyroxine，L-T4）抑制治療［（2.0～2.5） μg/（kg·d-1）］。治療后5～6天行131I SPECT/CT顯像（Symbia T16，德國(guó)西門(mén)子公司）。所有131I顯像報(bào)告由3位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師或技師獨(dú)立完成，最終3人就是否有局部淋巴結(jié)顯影情況達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)比較3組患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤大小、腺外浸潤(rùn)、T分期、術(shù)后N分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、首次131I治療劑量、ps-Tg和TgAb等特征的差異，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理學(xué)特征與治療反應(yīng)的單因素分析

3組患者在術(shù)后N分期（χ2=11.274，P=0.024）、ps-Tg（H=9.579，P=0.008）和TgAb（H=11.632，P=0.003）方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在性別（χ2=0.559，χ2=0.756）、年齡（F=0.408，P=0.666）、原發(fā)腫瘤大?。℉=1.834，P=0.400）、腺外浸潤(rùn)（χ2=1.345，P=0.510）、T分期（χ2=4.494，P=0.610）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（H=3.358，P=0.187）、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層（χ2=3.008, P=0.556）和首次131I治療劑量（H=1.335，P=0.513）方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 術(shù)后N分期、ps-Tg、TgAb與治療反應(yīng)的關(guān)系

術(shù)后N分期與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：N0組14例，100%（14/14）達(dá)到ER；N1a組18例，其中77.78%（14/18）達(dá)ER，22.22%（4/18）達(dá)IDR；N1b組98例，其中63.26%（62/98）達(dá)ER，18.37%（18/98）達(dá)IDR，18.37%（18/98）達(dá)SIR。N1b組達(dá)ER者低于其他兩組，而更易呈現(xiàn)為IDR及SIR，達(dá)SIR者均為N1b（表1）。

ps-Tg、TgAb與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：IDR組的中位ps-Tg水平為1.85 ng/mL（0.21～1.88 ng/mL），顯著高于ER組的1.09 ng/mL（t=2.976，P=0.003）和SIR組的0.39 ng/mL（t=2.468，P=0.014），ER組與SIR組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.297，P=0.766）。而SIR組的中位TgAb水平為713.1 U/mL（42.48～2794.00 U/mL），顯著高于ER組的40.42 U/mL（t=3.409，P=0.001）和IDR組的39.02 U/mL（t=2.381，P=0.017），ER組與IDR組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.519，P=0.604，表1）。

表 1 臨床病理學(xué)特征與131I治療反應(yīng)的單因素分析比較Tab. 1 One-way analysis of variance between clinicopathologic features and the response to initial 131I therepy

3 討 論

甲狀腺全切術(shù)后，血清Tg的變化情況是隨訪過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者是否存在腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的重要手段，近年來(lái)關(guān)于ps-Tg對(duì)131I治療后疾病的緩解、復(fù)發(fā)、持續(xù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)作用受到越來(lái)越多的關(guān)注［9-12］。Lee等［13］以ps-Tg為2 ng/mL界點(diǎn)值預(yù)測(cè)DTC患者無(wú)病生存狀態(tài)，其陰性預(yù)測(cè)值達(dá)94.9%。然而，筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，ps-Tg＜2 ng/mL的DTC患者也不乏局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，而對(duì)于局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者測(cè)得Tg陰性的原因可能包括以下幾點(diǎn)：① 病灶已合成Tg，但未釋放至血液循環(huán)中［14］。本研究中有1例患者ps-Tg為1.68 ng/ mL，但淋巴結(jié)穿刺液Tg為20.56 ng/mL，明顯高于血清Tg，可證實(shí)該假說(shuō)。② 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)產(chǎn)生的Tg量太少，單抗法難以檢出［14］。③ Tg自身構(gòu)象改變，進(jìn)入血液后很快被清除［15］。④ 高濃度Tg的鉤狀效應(yīng)［16］。⑤TgAb對(duì)Tg測(cè)量的干擾［17］。⑥ 血清TSH水平對(duì)Tg測(cè)定的影響［16］。⑦ 由于DTC分化差，Tg合成和釋放少［16］。對(duì)于該部分患者經(jīng)131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸目前尚不清楚。

本研究選取ps-Tg＜2 ng/mL伴131I治療后顯像示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者為研究對(duì)象，在初始131I治療后隨訪6～36個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有BIR的患者，這與Han等［14］的研究結(jié)果基本一致。ER、IDR、SIR 3組患者在性別、年齡、原發(fā)腫瘤大小、腺外浸潤(rùn)、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，差異見(jiàn)于N分期、ps-Tg和TgAb方面。本研究中術(shù)后分期為N0者均合并腺外浸潤(rùn)，T分期為T(mén)3或T4，術(shù)前超聲及術(shù)中探查均未發(fā)現(xiàn)異常淋巴結(jié)，治療后131I全身顯像顯示攝碘的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑均＜0.5 cm，隨訪均為ER，提示ps-Tg陰性合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后分期為N0者，盡管T分期較高，但治療反應(yīng)較好，一次性3.7～5.6 GBq131I治療即可達(dá)到ER。此外，SIR僅發(fā)生于N1b組中，表明相對(duì)于N0、N1a者，部分N1b的患者雖有攝碘的淋巴結(jié)，但對(duì)131I治療反應(yīng)欠佳。因此對(duì)于N1b者需要盡早采取干預(yù)措施，密切隨訪，及時(shí)治療，以降低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。

有研究［19］指出，術(shù)前TgAb陽(yáng)性的DTC患者在隨訪過(guò)程中必須進(jìn)行TgAb水平監(jiān)測(cè)，血清TgAb水平持續(xù)下降可提示疾病緩解。與此相反，血清TgAb水平持續(xù)上升應(yīng)懷疑可能疾病復(fù)發(fā)。通過(guò)ps-Tg、TgAb亞組分析，發(fā)現(xiàn)IDR組ps-Tg水平顯著高于ER組和SIR組，而SIR組TgAb水平明顯高于其他兩組，表明在ps-Tg＜2 ng/mL的情況下，TgAb水平明顯升高對(duì)預(yù)后不良具有重要意義，需密切隨訪，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TgAb水平變化，及時(shí)干預(yù)，以?xún)?yōu)化患者的治療方案。

本研究中IDR組患者隨訪過(guò)程中抑制性Tg＜0.2 ng/mL，TgAb穩(wěn)定或呈下降趨勢(shì)，超聲提示存在頸部淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)異常，但經(jīng)診斷性131I SPECT/CT掃描未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病灶。針對(duì)該部分患者曾建議其行穿刺活檢，確診是否存在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，但大部分患者超聲檢查結(jié)果顯示為病灶穩(wěn)定，未出現(xiàn)進(jìn)展，而采取TSH抑制治療觀察，最終無(wú)法獲得充足的病理學(xué)證據(jù)，這是本研究的不足之處，也是將該部分患者治療反應(yīng)定為IDR的原因之一。該組患者仍有一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)ATA指南規(guī)律隨診，對(duì)于可疑轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，以及時(shí)對(duì)病情進(jìn)展患者進(jìn)行干預(yù)。

本研究還顯示，首次131I治療劑采用100～150 mCi，不同劑量對(duì)患者治療反應(yīng)無(wú)顯著影響，表明對(duì)于治療前刺激性Tg陰性合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，給予3.7 GBq131I治療已可起到很好的清甲兼清灶的效果，增加劑量并不能使患者獲益更多。然而由于本研究樣本量限制，對(duì)于該部分患者131I治療劑量決策仍有待大樣本進(jìn)一步分層研究。

綜上所述，對(duì)于ps-Tg陰性，首次131I治療后掃描發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后N分期、ps-Tg及TgAb水平可作為預(yù)測(cè)其臨床轉(zhuǎn)歸的敏感指標(biāo)。術(shù)后分期為N1b、ps-Tg水平很低但TgAb水平明顯升高者更易出現(xiàn)治療反應(yīng)欠佳，應(yīng)采取積極的干預(yù)措施。