瑞博西林聯(lián)合氟維司群用于激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的Ⅲ期研究
——MONALEESA3研究解讀

【簡評】

MONALEESA-3研究證實選擇細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑瑞博西林（ribociclib）聯(lián)合氟維司群內(nèi)分泌治療，可給患者帶來優(yōu)異的臨床療效，因此這項治療方案將積極推動強強聯(lián)合內(nèi)分泌治療時代的到來，但是其有效性在亞裔人群中，仍需開展更多的臨床研究來證實?；诖隧椦芯抗P者有以下體會：

① 氟維司群是目前內(nèi)分泌聯(lián)合治療的首選：MONALEESA-3研究的亞組分析顯示，氟維司群單藥治療組達到了18.3個月的無進展生存期（progression-free survival，PFS），這一結果印證了此前的FIRST和FALCON等研究，提示氟維司群是晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的最強單藥。CDK4/6抑制劑最初與AI聯(lián)合治療，后來因為氟維司群在晚期乳腺癌的一線治療中的良好療效，研究者開始關注CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群的治療，既往POLAMA-3和MONARCH-2兩項Ⅲ期研究分別比較了palbociclib和abemaciclib聯(lián)合氟維司群二線治療的效果，證實CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群均能顯著延長PFS，整體療效出色。此項MONALEESA-3研究結果也證明ribociclib聯(lián)合氟維司群可成為對激素受體（hormone receptor，HR）（+）/人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）晚期乳腺癌一線治療的首選。因此更多CDK4/6抑制劑將選擇氟維司群作為目前聯(lián)合內(nèi)分泌治療的藥物。

② 靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療成為晚期乳腺癌治療的新模式：MONALEESA-3等系列研究的結果顯示，CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群將成為絕經(jīng)后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌患者一線/二線治療的新選擇，雖然聯(lián)合治療方案的不良反應發(fā)生率較單藥治療組高，但安全性仍在可控范圍內(nèi)。目前隨著靶向治療的興起，如磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）抑制劑和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑等聯(lián)合內(nèi)分泌治療，都將是臨床研究積極探索的方向。因此選擇療效最好的內(nèi)分泌藥物聯(lián)合靶向治療，進行強強聯(lián)合，才可能得到最佳的臨床療效。

本期分享的是2018年6月3日在線發(fā)表在J Clin Oncol的MONALEESA-3研究［1］。這是一項針對激素受體（hormone receptor，HR）（+）/人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）晚期乳腺癌患者的Ⅲ期臨床研究，探索細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑瑞博西林（ribociclib）聯(lián)合氟維司群相比氟維司群單藥的療效和安全性。

1 研究背景

眾所周知，乳腺癌是全球女性最高發(fā)的癌癥。30%～40%的早期乳腺癌會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，5%～10%初診即為晚期乳腺癌。晚期乳腺癌通常不可治愈，早期研究數(shù)據(jù)顯示，中位生存期2～3年，僅25%能存活5年［2］。因此，晚期乳腺癌的治療目標是延長生存時間與保證生活質(zhì)量，既要生命的長度，也要生命的寬度。

既往研究顯示，對于HR（+）/HER2（-）的患者，化療或內(nèi)分泌治療總生存期（overall survival，OS）相似，但內(nèi)分泌治療患者生活質(zhì)量和一線無進展生存期（progression-free survival，PFS）優(yōu)于化療。因此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南與中國晚期乳腺癌診治專家共識等國內(nèi)外診療規(guī)范文件均指出，內(nèi)分泌治療是雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性晚期乳腺癌的優(yōu)選方案，即使內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，除非有內(nèi)分泌耐藥的顧慮或疾病需要快速緩解，否則都應優(yōu)選內(nèi)分泌治療。

乳腺癌內(nèi)分泌治療始于20世紀70年代，三苯氧胺（他莫昔芬）是第一個用于HR（+）晚期乳腺癌的內(nèi)分泌藥，一線中位PFS為6～9個月。到90年代，三類芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）的應用使晚期乳腺癌一線PFS延長到10～13個月。2002年，新的選擇性ER下調(diào)劑氟維司群獲批用于晚期乳腺癌的治療，開啟內(nèi)分泌治療的新篇章。研究表明，高劑量氟維司群（500 mg）可使患者一線PFS延長到16.6個月，是目前乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的最強單藥。

人類追求理想的療效永無止境，在單藥療效發(fā)揮到極致的情況下，聯(lián)合靶向藥物療效是否會更好?2014年，依維莫司和依西美坦聯(lián)合開啟了晚期乳腺癌內(nèi)分泌+靶向治療的新時代。2015年，CDK4/6抑制劑帕博西林（palbociclib）嶄露頭角，可聯(lián)合來曲唑。CDK4/6抑制劑的作用原理是抑制D型細胞周期蛋白-CDK4/6復合物，從而抑制細胞周期進展。到2016年，證實帕博西林可聯(lián)合氟維司群。2017年第2種CDK4/6抑制劑瑞博西林獲批，即本研究的主要研究藥物?，F(xiàn)已知道，2018年3種CDK4/6抑制劑（帕博西林、瑞博西林、?，斘髁郑┚@批可與AI類、氟維司群、他莫昔芬等多種藥物聯(lián)合用于晚期乳腺癌的治療（圖1）。

圖 1 2014—2018年NCCN指南HR陽性晚期乳腺癌基于內(nèi)分泌治療的可選方案匯總［3］Fig. 1 NCCN guidelines for HR positive-advanced breast cancer from 2014 to 2018

在MONALEESA3之前，PALOMA、MONALEESA、MONARCH 3個系列研究已證實，對于絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌，CDK4/6抑制劑+傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療較單純內(nèi)分泌治療可顯著延長PFS；CDK4/6抑制劑+氟維司群聯(lián)合用于HR（+）乳腺癌二線及后線治療也具有一定療效。但尚無研究評估CDK 4/6抑制劑+氟維司群用于HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌一線治療或既往內(nèi)分泌治療＞12個月后復發(fā)但仍未接受后續(xù)治療的患者。

MONALEESA3即旨在評估瑞博西林+氟維司群用于絕經(jīng)后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌一線治療或僅接受≤1線內(nèi)分泌治療的晚期患者療效。

2 研究方法

2.1 設計概況

研究入組絕經(jīng)后女性或男性、HR（+）/HER2（-）患者，既往無內(nèi)分泌治療或僅接受過≤1線內(nèi)分泌治療。以2∶1隨機分配至試驗組瑞博西林（600 mg/d口服，治療3周，停藥1周）+氟維司群（500 mg）或?qū)φ战M安慰劑+氟維司群（500 mg）。預設分層因素包括是否伴肝/肺轉(zhuǎn)移、既往內(nèi)分泌治療情況。主要研究終點是當?shù)刂行脑u估的PFS，次要終點包括OS等（圖2）。

圖 2 患者入組與隨機分配情況Fig. 2 Enrollment and randomization

2.2 研究對象關鍵入排標準

關鍵納入標準：絕經(jīng)后女性/男性；≥1個可評估病變或≥1個主要的溶骨性病變；既往無內(nèi)分泌治療或≤1線既往內(nèi)分泌治療晚期疾病；ECOG PS≤1。關鍵排除標準：既往化療、氟維司群、CDK4/6抑制劑治療晚期乳腺癌；炎性乳腺癌；臨床顯著的心律不齊和（或）控制不佳的心臟病，包括QTcF＞450 ms；由于疾病負荷不適合內(nèi)分泌治療。

可見本研究涵蓋了一線和二線治療。其中一線是針對完成（新）輔助內(nèi)分泌治療＞12個月后復發(fā)或新發(fā)晚期/轉(zhuǎn)移性疾?。ㄎ唇邮芗韧鶅?nèi)分泌治療）。二線及早期復發(fā)是針對（新）輔助內(nèi)分泌治療期間或完成治療12個月內(nèi)早期復發(fā)，或完成（新）輔助內(nèi)分泌治療＞12個月后復發(fā)且經(jīng)一線內(nèi)分泌治療（抗雌激素/AI）后進展，或初始診斷晚期乳腺癌且經(jīng)一線內(nèi)分泌治療（抗雌激素/AI）后進展。

2.3 研究方案修正

回顧研究方案，經(jīng)歷了2次修正。第1次在2016年2月17日，主要更新和明確了安全性監(jiān)測內(nèi)容，在所有瑞博西林相關試驗中保持一致，同時允許男性乳腺癌患者入組。第2次在2016年7月28日，已完成全部入組，主要有3處重大改動：① 鑒于該藥其他研究及同類藥物均顯示CDK4/6抑制劑有效，故刪去無效性中期分析（futility interim analysis）；② 考慮一線事件發(fā)生比二線慢，故刪去有效性中期分析（efficacy interim analysis）并增加最終分析時對于一線亞組的PFS事件數(shù)要求，以保障將來一線亞組檢驗效能；③ 基于獨立評估委員會（Blinded Independent Review Committee，BIRC）評估的PFS改完全評估為抽檢評估（抽40%），不作為次要終點，僅作為主要終點補充。值得注意的是，一般認為BIRC評估比研究者評估的PFS更客觀。

2.4 樣本量估計

根據(jù)文獻回顧，對照組中位PFS一線預計18.0個月，二線預計6.5個月，假設40%來自一線，60%來自二線，預計總體療效為9.0個月。假設研究組可降低風險33%，即HR=0.67，推測其中位PFS為13.4個月。在單側(cè)α=0.025、power=95%的條件下，預計入組19個月，總隨訪26個月，考慮10%失訪，總樣本量需660例，相應事件數(shù)364例。方案修正后，一線事件數(shù)應≥125例，故最終實際納入樣本量更多。

2.5 統(tǒng)計分析計劃

主要終點當?shù)刂行脑u估的PFS與次要終點OS采用層次檢驗，即僅在PFS差異有統(tǒng)計學意義時才能進行OS檢驗?；诂F(xiàn)有樣本量，對OS預期HR=0.71，需事件數(shù)351例（預計隨機后56.0個月觀察到）將有85%的power檢驗出差異有統(tǒng)計學意義；預設2次中期分析，第1次在PFS分析同時（約26.0個月），第2次在觀察到75%的OS事件數(shù)時（約39.0個月）。

3 結果

2015年6月—2016年6月共726例患者完成了隨機分組。截至2017年11月3日，中位隨訪時長20.4個月，全分析集包括試驗組484例和對照組242例患者，分別發(fā)生210例和151例PFS事件，最終接受治療的483例和241例患者納入安全性分析集。

患者基線特征如表1所示。中位年齡63歲，在CDK4/6抑制劑系列研究中最大，因為僅入組絕經(jīng)后女性。種族以高加索人為主，亞裔不到10%，達不到中國同步審批上市的要求。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者約為60.0%，骨轉(zhuǎn)移患者約為21.0%；由于單純骨轉(zhuǎn)移患者PFS可達22個月以上，因此研究盡量避免過多入組這類患者，否則較難觀察到療效差異。既往內(nèi)分泌一線治療、二線+早期復發(fā)約各占一半。仍接受治療的患者試驗組為42.1%、對照組為26.0%。停止治療的主要原因是疾病進展，對照組為58.7%，試驗組為39.9%；其次包括不良反應、醫(yī)師決定等。

全分析集之中，研究者評估的PFS顯示試驗組明顯獲益，氟維司群單藥中位PFS為12.8個月，聯(lián)合瑞博西林中位PFS達20.5個月，平均風險比為0.593，即與對照組相比，氟維司群聯(lián)合瑞博西林的疾病進展風險降低了40.7%，超過了預計的33.0%。基于盲態(tài)BICR評估的支持性分析結果相似，對照組中位PFS為10.9個月，試驗組尚未達到，預計在20.0個月以上，HR=0.492（95%CI：0.345～0.703，圖3）。

亞組分析顯示，既往內(nèi)分泌治療一線與二線的患者，聯(lián)合治療都優(yōu)于氟維司群單藥（圖4、5）。除種族以外，其余各個亞組均顯示聯(lián)合治療顯著優(yōu)于氟維司群單藥。種族中高加索人也獲益，但亞裔及其他組由于人數(shù)過少，風險比可信區(qū)間跨1且非常寬，故無法推斷組間差異，因此亞裔人群有必要重做研究。

一線治療亞組中，聯(lián)合治療尚未觀察到中位PFS，預計超過24.0個月，將達到最長一線緩解時間；氟維司群單藥中位PFS達18.3個月，高于FALCON研究的16.6個月。后者入組初治Ⅳ期患者，從未接受過內(nèi)分泌治療，是對內(nèi)分泌治療非常敏感的人群；而臨床上更多是內(nèi)分泌治療后發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，氟維司群單藥療效究竟如何？本研究間接回答了這個問題，一線納入既往接受過輔助內(nèi)分泌治療后進展的患者，同樣達到了18.3個月的中位PFS。因此，即使患者無法用CDK4/6抑制劑，氟維司群單藥對這種輔助內(nèi)分泌治療＞12.0個月以后進展的患者同樣具有較好的療效。

二線+早期復發(fā)的亞組中，中位PFS從對照組的9.1個月提高到試驗組的14.6個月，相比單藥PFS延長5.5個月。同類研究顯示，二線治療CDK4/6抑制劑的確會帶來生存期的延長，但主要體現(xiàn)在PFS，而OS差異并無統(tǒng)計學意義。

表 1 患者基線特征Tab. 1 Demographics and baseline characteristics

圖 3 主要研究結果當?shù)刂行脑u估的PFSFig. 3 Kaplan-Meier analysis of locally assessed PFS

圖 4 當?shù)刂行脑u估的PFS亞組分析結果Fig. 4 Locally assessed PFS outcomes in patient subgroups

圖 5 不同既往內(nèi)分泌治療亞組的PFS結果Fig. 5 Locally assessed PFS outcomes in patient subgroups according to prior endocrine therapy status

次要研究終點客觀緩解率（objective response rate，ORR）和臨床獲益率（clinical beneficial rate，CBR）均觀察到聯(lián)合治療相比單藥顯著提高，但OS數(shù)據(jù)尚不成熟。

兩組藥物治療相對劑量強度相似，試驗組發(fā)生較多的劑量減少和中斷情況。安全性方面，試驗組有較多血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生，患者1周內(nèi)基本可恢復到正常水平。非血液系統(tǒng)不良事件主要包括惡心、疲勞、腹瀉、嘔吐和關節(jié)痛。

總之，與氟維司群單藥相比，瑞博西林聯(lián)合氟維司群時PFS顯著改善且具有臨床意義。安全性可管理，與CDK4/6抑制劑既往Ⅲ期研究結果一致。因此，瑞博西林聯(lián)合氟維司群可成為絕經(jīng)后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌患者一線或二線治療新選擇。這是首項證實CDK 4/6抑制劑+氟維司群用于既往未接受內(nèi)分泌治療的晚期乳腺癌患者或完成既往（新）輔助內(nèi)分泌治療＞12個月后復發(fā)患者有效的研究。

4 討論

MONALEESA3研究設計很精巧，涵蓋了一線和二線，但也存在幾個遺憾。首先是亞裔人群納入太少，導致在中國上市延遲。第2個遺憾是仍然不能回答臨床關注的原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥患者是否可從CDK4/6抑制劑逆轉(zhuǎn)耐藥的問題。原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥是指根治性手術后內(nèi)分泌治療2年內(nèi)發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移，MONALEESA3研究納入了這類患者，但比例很低，仍有待后續(xù)研究來解答。

CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群在絕經(jīng)后HR（+）晚期乳腺癌二線及以上的應用主要涉及三大研究：PALOMA3、MONARCH2和MONALEESA3，其中MONALEESA3為亞組結果。PALOMA3納入二線及后線治療患者，MONARCH2和MONALEESA3針對二線患者，聯(lián)合CDK4/6抑制劑可達到14～16個月，風險比下降都在40%以上。

CDK4/6抑制劑在絕經(jīng)后HR（+）晚期乳腺癌一線的應用，其中PALOMA2、MONALEESA2、MONARCH3都是聯(lián)合AI類，結果也是相似的，單藥PFS達到14～16個月，聯(lián)合CDK4/6抑制劑后可達25個月以上，風險比下降40%以上。而本研究聯(lián)合的是氟維司群，即單用療效最好的內(nèi)分泌治療藥物，效果也是相似的，中位PFS目前尚未達到，預計在24個月以上（HR=0.58）。

此外，絕經(jīng)前患者也有3個研究涉及。PALOMA3、MONARCH2研究都有絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期亞組，MONALEESA7專門納入絕經(jīng)前患者，三項研究結果都具有臨床意義，無論之前是否使用過內(nèi)分泌治療，無論一線還是二線，聯(lián)合CDK4/6抑制劑均具有更好的療效。

綜上所述，晚期乳腺癌已進入內(nèi)分泌+靶向治療時代，可選治療策略非常多。傳統(tǒng)選擇是先用AI類藥物8～14個月的緩解；后續(xù)可更換其他AI類藥物獲得3～4個月的延長，或用AI類/氟維司群+靶向藥物依維莫司獲得7～11個月的延長，或二線氟維司群+CDK4/6抑制劑獲得最長11個月以上延長。第2種選擇，一線最強單藥500 mg氟維司群獲得16～22個月的PFS，但后續(xù)治療AI+靶向尚無循證醫(yī)學證據(jù)。第3種選擇是一線AI+CDK4/6抑制劑，證據(jù)來自PALOMA2、MONALEESA2、MONARCH3研究，獲得約24個月的PFS；后續(xù)治療氟維司群+靶向藥物，僅有回顧性研究數(shù)據(jù)顯示可獲得約6.5個月的延長。第4種選擇就是本研究提供的一線氟維司群+CDK4/6抑制劑，強強聯(lián)合，預計可獲得26個月以上的緩解；后續(xù)治療AI+靶向治療預計可獲得7～11個月的延長，但僅為預測數(shù)據(jù)（圖6）。

以上策略對于OS都沒有顯著提高，因此，如何將PFS延長轉(zhuǎn)換成OS獲益，是后續(xù)臨床試驗需重點考慮的問題。

圖 6 晚期乳腺癌內(nèi)分泌+時代的治療選擇Fig. 6 Treatment strategies for advanced breast cancer based on endocrine therapy

致謝：本文部分內(nèi)容借鑒了國際國內(nèi)同行專家觀點，在此感謝！