胃印戒細(xì)胞癌伴發(fā)黑棘皮病1例報(bào)道及文獻(xiàn)分析

董 舒，張 皓，劉 淵，沈曄華，陳其文，4

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；

3. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；

4. 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院健康教育教研室，上海 200032

黑棘皮病（acanthosis nigricans，AN）最早由 Pollitzer和Jaurorky在1890年報(bào)道并命名，是以皮膚色素沉著、角化過(guò)度、天鵝絨樣增生，形成疣狀贅生物為特征的皮膚角化性疾病，好發(fā)于皮膚皺褶部位，如腋窩、頸后、肘窩、腘窩、腹股溝及陰唇［1］。惡性AN是指伴有惡性腫瘤的AN，筆者診治1例伴有胃印戒細(xì)胞癌的惡性AN，報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男性，43歲，因“全身皮疹3月”收入復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院?；颊?017年1月起無(wú)明顯誘因出現(xiàn)軀體及四肢皮損，患處皮膚明顯色素沉著、色黑、粗糙質(zhì)硬，伴疣狀贅生物，有瘙癢感，主要以面部、乳頭、頸項(xiàng)部、腋下為主?；颊咂つw表現(xiàn)見(jiàn)圖1。患者于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行頸部皮疹活檢，病理學(xué)檢查提示，見(jiàn)散在組織細(xì)胞，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞（圖2）。腫瘤標(biāo)志物糖類抗原CA19-9＞1 000 U/mL（參考值0.00～27.00 U/mL）。2017年3月31日血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果顯示，白細(xì)胞為14.3×109/L，中性粒細(xì)胞為9.7×109/L，血紅蛋白為161.0 g/L，血小板為306.0×109/L，不伴有發(fā)熱。2017年3月22日，患者接受PET/CT檢查，結(jié)果顯示，兩肺彌漫多發(fā)小結(jié)節(jié)，全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝異常增高，考慮為淋巴瘤或感染性病變（圖3）。膽囊窩肝面局限性FDG代謝增高。肝左葉囊腫，L1椎體良性改變。胃鏡提示胃竇小彎癌可能大（圖4A）。胃竇活檢病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為低分化腺癌，部分為印戒細(xì)胞癌（圖4B、C）。腸鏡檢查未見(jiàn)明顯異常。2017年4月10日對(duì)患者行腹腔淋巴結(jié)穿刺活檢，病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為惡性腫瘤細(xì)胞，傾向癌（圖5）。其他檢查：乙型肝炎病毒表面抗原（+），乙型肝炎病毒表面抗體（-），乙型肝炎病毒e抗原（+），乙型肝炎病毒e抗體（-），乙型肝炎病毒核心抗體（+），丙型肝炎病毒抗體（-），人類免疫缺陷病毒抗體（-），梅毒抗體（-），尿常規(guī)（-），糞常規(guī)/糞隱血（-）。腫瘤標(biāo)志物：鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原2.20 ng/mL（參考值0.00～1.50 ng/mL），CA12-5 38.61 U/mL（參考值0.00～35.00 U/mL），神經(jīng)元特異性烯醇化酶93.21 ng/mL（參考值0.00～16.30 ng/mL），CA19-9＞1 000 U/mL（參考值0.00～27.00 U/mL），CA72-4＞300 U/mL（參考值0.00～6.90 U/mL），CA50＞500 U/mL（參考值0.00～25.00 U/mL），CA242＞200 U/mL（參考值0.00～20.00 U/mL），CYFRA21-1＞500 ng/mL（參考值0.00～3.30 ng/mL），甲胎蛋白（-），癌胚抗原（-）。肝腎功能檢查結(jié)果顯示，血清總膽紅素為9.5 μmol/L，堿性磷酸酶為120.0 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）為58.8 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT）為64.1 U/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）為1 036 U/L，血清白蛋白為37.7 g/L，血清球蛋白為37.0 g/L，血清尿素為3.8 mmol/L，血清肌酐為62.0 μmol/L，血糖為5.0 mmol/L，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為20.57?；颊呷朐汉蠼邮軍W沙利鉑聯(lián)合口服替吉奧方案（奧沙利鉑為135 mg/m2，替吉奧膠囊40 mg每天2次，第1～14天，3周方案，SOX）化療2個(gè)療程后，CA19-9下降為819.9 U/mL，同時(shí)，皮損較治療前明顯改善，疣狀贅生物明顯消退，圖6為患者接受兩個(gè)療程化療后面部皮膚與治療前面部皮膚對(duì)比。其后患者在后續(xù)3個(gè)療程的SOX方案化療后，疾病出現(xiàn)迅速進(jìn)展，患者及家屬放棄治療，于2017年12月中旬死亡。

圖 1 患者皮膚表現(xiàn)Fig. 1 Patient's skin appearance

(H-E, ×10)圖 2 病理學(xué)檢查結(jié)果顯示散在組織細(xì)胞，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞Fig. 2 Pathology diagnosis showed scattered tissue cells, no tumor cells

圖 3 患者PET/CT檢查Fig. 3 Patient's PET/CT scan

圖 4 患者胃鏡及活組織檢查Fig. 4 Patient's examination by gastroscope and biopsy

(H-E, ×40)圖 5 顯微鏡鏡下見(jiàn)成團(tuán)排列的高度異型癌細(xì)胞Fig. 5 Microscope examination showed a highly heterogeneous mass of cancer cells

圖 6 患者接受2個(gè)療程SOX方案化療后面部皮膚與治療前面部皮膚對(duì)比Fig. 6 Patient's facial skin before and after 2 cycles of SOX chemotherapy

2 討 論

多種腫瘤可以合并皮膚癥狀，如非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病可伴有副腫瘤性天皰瘡［2］，白血病患者可伴有急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞性皮病［3］，胰高血糖素瘤可伴有壞死松解游走性紅斑［4］等。而AN其皮損較為特別，主要表現(xiàn)為皮膚呈天鵝絨樣增厚、色素沉著，形成疣狀贅生物為特征的皮膚角化性疾病?？砂l(fā)生在身體的任何部位, 好發(fā)于皮膚皺褶部位，特別是腋下、頸背、頸側(cè)、腹股溝、肘前等部位。在黏膜，乳頭瘤樣增生較色素沉著常見(jiàn)，口腔、咽、喉、食管、肛門(mén)和生殖器黏膜乳頭瘤樣增生均有報(bào)道［5-7］。

AN的病因未明，可分為非惡性與惡性兩大類。非惡性AN可發(fā)生在任何年齡，可在出生時(shí)、青春期、成年早期發(fā)病，多與胰島素抵抗、代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus）、肥胖密切相關(guān)［8］。惡性AN主要發(fā)生于中、老年，伴有惡性腫瘤［9］。皮損發(fā)展迅速且嚴(yán)重，色素沉著明顯且不限于增厚皮損，黏膜及皮膚黏膜交界處亦有典型皮損，是其背后惡性腫瘤的報(bào)警癥狀。惡性AN多與消化道惡性腫瘤有關(guān)，其病因尚不甚清楚，有人認(rèn)為與惡性腫瘤產(chǎn)生的嗜表皮因子、表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子等促生長(zhǎng)因子有關(guān)［10］；另外，腫瘤釋放的激素，如促黑素細(xì)胞激素等，能夠刺激黑素細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)［11］。惡性AN皮膚癥狀的輕重常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，目前尚無(wú)針對(duì)皮膚癥狀的特效治療藥物，治療上以針對(duì)惡性腫瘤的手術(shù)、放化療、靶向藥物等治療手段等為主。若上述方法治療腫瘤有效，則可明顯改善皮膚癥狀［12］。觀察惡性AN的皮損變化也是觀察惡性腫瘤的動(dòng)態(tài)、手術(shù)或化療效果以及是否復(fù)發(fā)的重要輔助證據(jù)，亦進(jìn)一步證實(shí)惡性腫瘤與AN的因果關(guān)系及AN的發(fā)病機(jī)制。本例患者血糖正常，BMI正常，無(wú)肥胖史，且年齡為中年，不存在非惡性AN的基礎(chǔ)疾病證據(jù)；同時(shí)，患者SOX方案治療2個(gè)療程后，其相關(guān)的腫瘤指標(biāo)下降，自覺(jué)皮膚瘙癢癥狀好轉(zhuǎn)，皮損亦隨之改善，根據(jù)患者穿刺標(biāo)本的病理學(xué)檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)可確認(rèn)胃印戒細(xì)胞癌伴發(fā)AN的診斷，排除非惡性AN。

AN與惡性腫瘤同時(shí)存在并不意味著可診斷為惡性AN，后者必須是由惡性腫瘤引起或加重了原有的皮損。AN本身的發(fā)病機(jī)制也支持了這種相關(guān)性的存在，所有AN中約有20%為惡性［13］，其與內(nèi)臟癌變同時(shí)發(fā)生者占61%，發(fā)生于惡性腫瘤之前者占17%、之后者占22%［14］，AN伴發(fā)的惡性腫瘤以腺癌居多，常見(jiàn)于胃腸道、肺及乳腺，此外，還有食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌等［15］。因單一檢查手段的敏感性有局限，臨床經(jīng)常需聯(lián)合多種檢查手段以診斷惡性腫瘤。本例患者PET/CT未提示胃部有異常FDG代謝增高，因PET/CT本身在敏感性方面存在不足，某些惡性腫瘤，如胃印戒細(xì)胞癌、高分化肝細(xì)胞肝癌［16］，可不攝取18F-FDG，而表現(xiàn)為PET/CT檢查的陰性結(jié)果。

目前腫瘤發(fā)病有年輕化的趨勢(shì)，不可因流行病學(xué)提示非惡性AN的發(fā)病年齡偏小，便忽略年輕患者惡性AN存在的可能。筆者建議對(duì)于皮膚癥狀考慮AN的患者，無(wú)論年齡性別均應(yīng)排除惡性腫瘤，經(jīng)過(guò)完備的排除診斷后，方可謹(jǐn)慎地診斷為非惡性的AN，以免延誤惡性腫瘤的治療。對(duì)于皮膚表現(xiàn)考慮為AN的患者，我們建議至少要進(jìn)行以下檢查來(lái)排除惡性腫瘤：① 血常規(guī)，糞隱血。因一部分消化道腫瘤存在慢性失血，可導(dǎo)致貧血，故不符合患者年齡、性別的過(guò)低的血紅蛋白濃度，尤其合并糞隱血的小細(xì)胞低色素為特征的缺鐵性貧血患者中，應(yīng)警惕消化道腫瘤的存在。② 全套腫瘤標(biāo)志物。如伴有腫瘤標(biāo)志物升高，尤其是多個(gè)腫瘤標(biāo)志物升高，應(yīng)高度警惕惡性腫瘤。③ 影像學(xué)檢查。尤其是腹部（增強(qiáng)CT）檢查，平掃CT因診斷敏感性及特異性較低，故不優(yōu)先考慮。④ 消化內(nèi)鏡。CT、MRI等影像學(xué)手段，對(duì)于胃腸等消化道腫瘤敏感性有限，需結(jié)合直觀的內(nèi)窺鏡檢查以排除腫瘤的存在。