頸部超聲聯(lián)合血清甲狀腺球蛋白評(píng)估阿帕替尼治療進(jìn)展性碘難治性分化型甲狀腺癌的短期療效

高璐瀅，林巖松，姜玉新，李建初，李 慧，張 波，劉如玉，席雪華，高 瓊，王 瑩，趙瑞娜

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京100730；

2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100730

3.中日友好醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100029

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）患者的預(yù)后一般較好，但其中10%～30%可能復(fù)發(fā)。對(duì)于這些患者，可以選擇手術(shù)、放射性碘治療和放療［1］。事實(shí)上，只有約30%的患者可完全緩解，而其余患者將成為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer，RAIRDTC），這是甲狀腺癌相關(guān)死亡的主要原因，10年生存率不足10%。文獻(xiàn)報(bào)道［2-9］，RAIR-DTC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者3年生存率為75%。因此，提高RAIR-DTC患者的治療效果，改善預(yù)后是相關(guān)領(lǐng)域研究者面臨的巨大挑戰(zhàn)。RAIR-DTC的發(fā)生機(jī)制涉及多種基因突變及信號(hào)通路的異常激活，目前針對(duì)RAIR-DTC的靶向化療主要通過兩種機(jī)制起作用，即通過抑制血管生成或抑制細(xì)胞增殖和生存。有研究報(bào)道，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）驅(qū)動(dòng)腫瘤血管生成，這與DTC腫瘤增長(zhǎng)和不良預(yù)后有關(guān)［10］。阿帕替尼（apatinib）主要作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），我們前期的研究已證實(shí)其可安全地用于RAIR-DTC治療，快速有效，客觀緩解率高［11］，但有關(guān)阿帕替尼在甲狀腺癌治療中對(duì)RAIR-DTC頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的治療效果尚未見報(bào)道。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）是DTC術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的血清學(xué)指標(biāo)［12-13］。本研究前瞻性地結(jié)合血清Tg水平利用超聲評(píng)估阿帕替尼治療進(jìn)展性RAIR-DTC的頸部轉(zhuǎn)移病灶的短期療效。

1 資料和方法

本研究已通過中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批 （倫理批號(hào)：北京協(xié)和醫(yī)院HS-970）。

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

⑴ 年齡：大于等于18歲。⑵ 局部晚期或轉(zhuǎn)移性DTC，至少有1個(gè)經(jīng)治療的頸部超聲可測(cè)量病灶。⑶ 在入選之前14個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展［將實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1作為評(píng)估依據(jù)］。⑷ 放射性碘難治（滿足下述條件之一）：① 靶病灶在放射性碘治療中完全喪失攝碘能力；② 患者每?jī)纱畏派湫缘庵委煏r(shí)間間隔小于12個(gè)月，劑量≥3.7 GBq，至少有1次碘治療后超過12個(gè)月疾病進(jìn)展；③ 患者在12個(gè)月內(nèi)接受單次放射碘治療（≥3.7 GBq）且靶病灶疾病進(jìn)展；④ 累計(jì)接受放射性碘治療劑量≥22.2 GBq；⑤所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為影像學(xué)或病理學(xué)檢查證實(shí)。納入患者的時(shí)間為2016年1月—2017年12月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴ 組織學(xué)亞型非DTC。⑵ 6個(gè)月內(nèi)使用過VEGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物治療。⑶ 患高血壓病，經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍者（收縮壓大于140 mmHg，舒張壓大于90 mmHg），患Ⅱ級(jí)及以上的冠心病、心律失常（包括QTc間期延長(zhǎng)男性＞450 ms，女性＞470 ms）及心功能不全。⑷ 具有影響口服藥物吸收的多種因素。⑸ 具有胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者不可入組［包括有活動(dòng)性消化性潰瘍病灶，且大便潛血（＋＋）；3個(gè)月內(nèi)有黑便、嘔血病史者］。⑹ 凝血功能異常（INR＞1.5×ULN、APTT＞1.5×ULN），具有出血傾向者。⑺ 既往接受抗甲狀腺癌化學(xué)藥物治療（允許使用低劑量化療進(jìn)行放射增敏）或沙利度胺及其衍生物治療。⑻ 懷孕或哺乳期婦女。

1.3 儀器

使用Philips iU22（荷蘭Philips Healthcare公司）超聲診斷儀，L12-5探頭（5～12 MHz）。

1.4 超聲檢查

判斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域及數(shù)目，選擇最大徑淋巴結(jié)記錄最大徑、最小徑和其他超聲特征，包括回聲強(qiáng)弱、邊界是否清晰、是否存在鈣化、血流豐富與否、淋巴門情況、是否有囊性變等。兩位有甲狀腺超聲豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師，在不知曉病理學(xué)檢查結(jié)果的情況下進(jìn)行評(píng)估，兩位結(jié)果不一致時(shí)，討論后

做出結(jié)論。阿帕替尼治療開始前及治療后8～12周行頸部超聲檢查，作為觀察的起點(diǎn)和終點(diǎn)。

1.5 療效監(jiān)測(cè)

所有患者均于入組時(shí)檢測(cè)Tg水平并進(jìn)行頸部超聲檢查，并于治療隨訪中每2周測(cè)量1次Tg、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）和促甲狀腺激素水平，并定期行頸部超聲、CT、MRI或PET/CT檢查。

1.6 治療方案

阿帕替尼750 mg，每天1次，口服。每4周定義為1個(gè)治療周期。每個(gè)治療周期允許停藥不大于2次，累計(jì)不超過14 d。允許下調(diào)1次劑量至500 mg，但不允許上調(diào)劑量。患者持續(xù)給藥直至病情進(jìn)展或不能耐受藥物引起的不良事件（adverse event，AE）（不能耐受藥物引起的不良事件包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、低鈣血癥、咽喉疼痛、吞咽困難和腹瀉）。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)特征

本研究9例患者中，男性5例，女性4例，平均年齡52.6（33.0～65.0）歲。所有的患者均行甲狀腺切除術(shù)，首次手術(shù)至阿帕替尼治療前平均時(shí)間為8.3（2.0～23.0）年，并經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌。臨床病理學(xué)特征見表1。

表 1 患者臨床病理學(xué)特征Tab. 1 Clinical and pathological data

2.2 頸部病灶超聲特征

9例患者的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中，8例為多發(fā)，1例為單發(fā)；1例位于中央?yún)^(qū)，4例位于側(cè)區(qū)，4例位于中央?yún)^(qū)及側(cè)區(qū)；入組前頸部超聲最大的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中，1例出現(xiàn)皮質(zhì)內(nèi)無回聲，2例出現(xiàn)皮質(zhì)內(nèi)高回聲，8例出現(xiàn)皮髓分界消失；關(guān)于最大的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)血流信號(hào)，無血流信號(hào)1例，3例內(nèi)部可見血流信號(hào)，5例出現(xiàn)混合型血流信號(hào)。

2.3 頸部靶病灶治療有效性

9例患者的頸部淋巴結(jié)的最大者基線最大徑均值為29.1（7.0～79.0）mm，經(jīng)過阿帕替尼治療8～12周后靶病灶（target lesion，TL）即開始縮小，最大徑均值為20.0（5.0～39.0）mm，平均同比下降達(dá)31.3%。9個(gè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的基線最短徑均值為18.6（3.0～49.0）mm，經(jīng)過阿帕替尼治療8～12周后TL即開始縮小，最短徑均值為16.7（2.0～32.0） mm，平均同比下降達(dá)10.2%（圖1、2）。

圖 1 最大頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)長(zhǎng)徑變化情況Fig. 1 The changes of maximum diameter of the largest metastatic cervical lymph nodes

圖 2 最大頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短徑變化情況Fig. 2 The changes of minimum diameter of the largest metastatic cervical lymph nodes

11.1 %（1/9）的患者經(jīng)阿帕替尼治療8～12周后可疑頸部淋巴結(jié)分布區(qū)域減少，分布區(qū)域從治療前的側(cè)方（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)）及中央?yún)^(qū)，變?yōu)橹委熀蟮闹醒雲(yún)^(qū)，其余88.9%（8/9）患者疑頸部淋巴結(jié)分布區(qū)域未改變。

2.4 血清學(xué)治療有效性

9例患者中8例患者Tg水平可用于評(píng)估，1例TgAb大于4 000.00 U/mL影響了Tg的檢測(cè)，基線Tg水平為2 368.20（6.70～10 110.00） ng/mL，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）水平為29.00（0.05～62.80） U/mL。阿帕替尼治療后Tg水平為66.70（0.12～341.50）ng/mL，TgAb水平為22.90（10.00～70.00） U/mL。全部患者（100%）治療后Tg水平下降，較基線平均同比下降96.3%。

3 討 論

過去10年，關(guān)于甲狀腺癌的分子機(jī)制研究取得了進(jìn)展［14］，從而促進(jìn)了RAIR-DTC的臨床轉(zhuǎn)化研究。目前針對(duì)RAIR-DTC的靶向化療主要通過兩種機(jī)制起作用：① TKI可以抑制VEGF或PDGF，從而通過剝奪腫瘤血管供應(yīng)來抑制血管生成。② 信號(hào)通路如MAPK/ERK和PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，靶向治療可以干擾這些通路［15-16］。使用索拉非尼［17］治療進(jìn)行性RAIRDTC患者，其無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）顯著改善。樂伐替尼（lenvatinib）是一種靶向VEGFR的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑［18］。在多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）中，使用lenvatinib的中位PFS達(dá)到了18.3個(gè)月，而使用安慰劑的患者的中位PFS為3.6個(gè)月［19］。阿帕替尼是中國(guó)自主研發(fā)的藥物，是一種作用于VEGFR的小分子TKI。VEFGR包括3種膜受體，VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2在很多腫瘤的血管生成中起重要作用［20］，阿帕替尼對(duì)VEGFR-2的高度特異性和選擇性抑制有效地抑制了VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，這可能是其療效高的主要原因。最近我們基于FDG-PET/CT的研究表明，轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者使用阿帕替尼后，可以觀察到快速血清學(xué)和影像學(xué)反應(yīng)（血清Tg在治療8周后較基線平均降幅達(dá)68%，肺部靶病灶在治療8周后較基線平均縮小達(dá)40%）［11］。

超聲檢查在頸部病灶復(fù)發(fā)的診斷中有較高的準(zhǔn)確率。在一項(xiàng)包括76例術(shù)后PTC患者的研究中，結(jié)果顯示，超聲與PET/CT相比，診斷準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為71.1% vs 71.7%、69.6% vs 55.3%和56.6% vs 52.2%，PET/CT檢查只幫助少數(shù)頸部超聲為陰性結(jié)果的患者提供了診斷信息［21］。本研究中，經(jīng)過阿帕替尼治療后，超聲提示頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大徑線縮小，平均同比下降達(dá)31.3%，頸部可疑淋巴結(jié)的最小徑線縮小，平均同比下降達(dá)10.2%。

Tg是DTC術(shù)后、131I治療后靈敏的監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的血清學(xué)指標(biāo)［12-13］。我們的既往同系列研究發(fā)現(xiàn)，8例進(jìn)展性RAIR-DTC患者在阿帕替尼治療2周后，Tg即出現(xiàn)下降，治療8周后降幅更加明顯。本研究中，頸部淋巴結(jié)靶病灶縮小伴隨著Tg水平明顯下降（96.3%）。RAIR-DTC患者的Tg顯著升高，治療后Tg明顯下降，下降速度快，這可能部分地與頸部淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移癌灶的縮小有關(guān)。

綜上，阿帕替尼可用于RAIR-DTC頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的治療，從超聲影像學(xué)角度證實(shí)其快速有效，這項(xiàng)研究的主要局限性是相對(duì)較少的患者和較短的觀察期。未來需要更大樣本量和長(zhǎng)期觀察的研究來驗(yàn)證這些結(jié)果。