均三乙苯的Blanc溴甲基化反應(yīng)研究

雷 寧, 王東平,2, 馬婉瑩, 王康軍, 丁 茯

(1.沈陽化工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院， 遼寧 沈陽 110142；2.大連理工大學(xué) 精細(xì)化工國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 遼寧 大連 116024)

溴甲基芳烴是有機(jī)合成中一類非常有用的中間體，通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化可以方便地合成醇、醛、胺、腈及金屬有機(jī)化合物等，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用.由于芳烴的溴甲基比氯甲基具有更高的反應(yīng)活性，它們更易于與各種親核試劑反應(yīng)生成相應(yīng)的取代物，因此,溴甲基芳烴的合成備受有機(jī)化學(xué)家的關(guān)注.

近年來，均三乙苯的三溴甲基化反應(yīng)受到人們的關(guān)注[1].這是因?yàn)樗麄兊漠a(chǎn)物1,3,5-三溴甲基-2,4,6-三乙基苯可以方便地引入各種官能化基團(tuán)，生成具有特定功能的樹枝狀、籠狀、杯狀化合物等，可用于分子識(shí)別[2]、生化[3]以及超分子化學(xué)[4]等.此外，均三乙苯的二溴甲基化產(chǎn)物1,3-二溴甲基-2,4,6-三乙基苯也逐漸引起人們的注意，因?yàn)樗难苌锟捎糜诤铣啥嘟饘俸藞A形螺旋體[5].它的類似結(jié)構(gòu)1,3-二溴甲基-2,4,6-三甲基苯和1,3-二溴甲基-5-甲基-2,4,6-三乙基苯，通過引入特定的官能化基團(tuán)可分別被用于制備金屬簇[6]和不對稱催化反應(yīng)[7].然而，相對于均三乙苯的三溴甲基化反應(yīng)，二溴甲基化反應(yīng)難以控制，易生成含單溴甲基化和三溴甲基化產(chǎn)物的混合產(chǎn)物，不利于分離與放大.目前文獻(xiàn)報(bào)道的方法都需要進(jìn)一步純化(如柱色譜層析)才能得到純的二溴甲基化產(chǎn)物.本文以苯為原料，通過傅克烷基化生成均三乙苯，然后通過Blanc溴甲基化反應(yīng)生成單溴甲基化產(chǎn)物(1)、二溴甲基化產(chǎn)物(2)和三溴甲基化產(chǎn)物(3)，重點(diǎn)研究二溴甲基化的反應(yīng)條件.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑和儀器

苯(AR)、溴乙烷(AR)、無水三氯化鋁(AR)、多聚甲醛(AR)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；鋅粉(AR)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %的溴化氫乙酸溶液，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司；薄層層析硅膠板，煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司.ARX-500核磁共振儀(CDCl3溶劑，TMS內(nèi)標(biāo))，Bruker.

1.2 合成路線

合成路線加下：

1.2.1 均三乙苯的合成

將無水三氯化鋁(0.34 mmol,45.3 g)加入到連有酸性氣體吸收裝置的反應(yīng)瓶中，并將反應(yīng)瓶置于冰水浴中冷卻.邊攪拌邊滴加溴乙烷(0.59 mol,64.3 g)，然后緩慢滴加苯(0.32 mmol,25.0 g).待泡沫消失后，滴加剩余的溴乙烷(0.39 mol,42.5 g).移除冰水浴，反應(yīng)自然升溫到室溫，并反應(yīng)12 h.將反應(yīng)混合物倒入冰水混合物中，然后用叔丁基甲醚萃取.分離有機(jī)相，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾、旋干，得黃色油狀物.減壓蒸餾得到無色透明油狀產(chǎn)物均三乙苯(46.2 g)，摩爾產(chǎn)率89.0 %.薄層色譜層析Rf(TLC)=0.8[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1].1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=1.25(t,9H),2.63(q,6H),6.89(s,3H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=15.7,28.9,124.9,144.3.

1.2.2 均三乙苯的Blanc溴甲基化反應(yīng)

方法1：質(zhì)子酸催化的Blanc溴甲基化反應(yīng)

將均三乙苯(6.2 mmol,1.0 g)、多聚甲醛(24.8 mmol,0.74 g)和乙酸(8 mL)加入到反應(yīng)瓶中，然后邊攪拌邊滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %的溴化氫乙酸溶液20 mL.升溫到指定溫度，薄層色譜層析法[TLC，V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1]跟蹤反應(yīng).單溴化產(chǎn)物和二溴化產(chǎn)物后處理：降至室溫，加入水20 mL，然后用二氯甲烷萃取.分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾、旋干得到產(chǎn)品.三溴化產(chǎn)物反應(yīng)后處理：降至室溫，過濾得到析出的白色固體，水洗，真空干燥得到產(chǎn)物.

方法2：Lewis酸和質(zhì)子酸聯(lián)合催化的Blanc溴甲基化反應(yīng)

將鋅粉(7.6 mmol,0.5 g)和乙酸(8 mL)加入到反應(yīng)瓶中，然后邊攪拌邊滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %的溴化氫乙酸溶液5 mL.在鋅粉完全溶解后，加入均三乙苯(6.2 mmol,1.0 g)、多聚甲醛(24.8 mmol,0.74 g)和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %的溴化氫乙酸溶液15 mL.升溫到指定溫度，TLC跟蹤反應(yīng).反應(yīng)后處理同方法1.

1-溴甲基-2,4,6-三乙基苯，反應(yīng)條件：n(均三乙基苯)∶n(多聚甲醛)∶n(鋅粉)=1∶2∶1，溫度為10 ℃，反應(yīng)時(shí)間為1 h.摩爾產(chǎn)率：86 %.Rf(TLC)=0.7[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1].1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=1.23(t,3H),1.30(t,6H),2.61(q,2H),2.77(q,4H),4.63(s,2H),6.92(s,2H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=15.3,15.4,25.7,28.6,28.7,126.3,129.9,143.6,145.1.

1,3-二溴甲基-2,4,6-三乙基苯，反應(yīng)條件：n(均三乙基苯)∶n(多聚甲醛)∶n(鋅粉)=1∶4∶1，溫度為85 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8 h.摩爾產(chǎn)率：83 %.Rf(TLC)=0.6[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1].1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=1.30(t,6H),1.34(t,3H),2.77(q,4H),2.94(q,2H),4.60(s,4H),6.98(s,2H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=15.0,15.8,22.4,25.8,28.6,127.5,131.3,143.4,144.8.

1,3,5-三溴甲基-2,4,6-三乙基苯，反應(yīng)條件：n(均三乙基苯)∶n(多聚甲醛)∶n(鋅粉)=1∶10∶1，溫度為95 ℃，反應(yīng)時(shí)間為48 h.摩爾產(chǎn)率：72 %.Rf(TLC)=0.4[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)=10∶1].1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=1.35(t,9H),2.95(q,6H),4.58(s,6H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=15.6,22.8,28.6,132.7,145.0.

2 結(jié)果與討論

2.1 均三乙苯的合成

在Lewis酸AlCl3催化的苯與溴乙烷的傅克烷基化反應(yīng)中，乙基是一個(gè)鄰對位定位基，且是活化基團(tuán)，因此，反應(yīng)初始階段優(yōu)先生成多元取代苯1,2,4-三乙基苯，此時(shí)反應(yīng)主要受動(dòng)力學(xué)控制.但是，傅克烷基化反應(yīng)是可逆的，在強(qiáng)活性催化劑AlCl3作用下，烷基苯發(fā)生失烷基化反應(yīng)，然后發(fā)生再烷基化反應(yīng)，最終生成具有較低位阻的更為穩(wěn)定的互為間位的1,3,5-三乙基苯，此時(shí)反應(yīng)主要受熱力學(xué)影響.

2.2 均三乙苯的Blanc溴甲基化反應(yīng)

均三乙苯的三溴甲基化反應(yīng)是在多取代苯的剩余位置全部引入溴甲基，因此，只需要通過提高反應(yīng)溫度、增加三聚甲醛的投料量以及延長反應(yīng)時(shí)間，就可以相對容易地控制反應(yīng)，得到單一的目標(biāo)化合物.實(shí)驗(yàn)取得了與文獻(xiàn)相似的收率[1].類似，均三乙基苯的單溴甲基化反應(yīng)只需要引入一個(gè)溴甲基，可以通過降低反應(yīng)溫度、減少三聚甲醛的投料量以及縮短反應(yīng)時(shí)間，可獲得純的目標(biāo)化合物.實(shí)驗(yàn)得到了與文獻(xiàn)類似的收率[7].而二溴甲基化反應(yīng)的控制則相對困難一些.這是因?yàn)榈孜镤寮谆倪^程是連串反應(yīng)，如何使單溴甲基化產(chǎn)物充分地轉(zhuǎn)化為二溴甲基化產(chǎn)物，同時(shí)避免二溴甲基化產(chǎn)物過度反應(yīng)導(dǎo)致三溴甲基化產(chǎn)物的生成，是控制反應(yīng)按預(yù)期方向進(jìn)行的關(guān)鍵問題.相關(guān)文獻(xiàn)中的二溴甲基化反應(yīng)采用如下策略：(1)先在5位引入甲基，然后通過醋酸催化的Blanc二溴甲基化反應(yīng)生成1,3-二溴甲基-5-甲基-2,4,6-三乙基苯[7]；(2)在高溫下，如130 ℃，通過醋酸催化的Blanc溴甲基化反應(yīng)生成單溴甲基化和三溴甲基化的混合產(chǎn)物，然后通過柱層析色譜分離[8].現(xiàn)主要研究Lewis酸、溫度、反應(yīng)物配比對二溴甲基化反應(yīng)的影響，以期得到能單一生成二溴甲基化產(chǎn)物的反應(yīng)條件.

2.2.1 Lewis酸對均三乙苯Blanc二溴甲基化反應(yīng)的影響

Blanc溴甲基化反應(yīng)中，有機(jī)酸乙酸即起溶劑作用，又起著催化作用.在反應(yīng)中，如果單獨(dú)使用乙酸，需要較高的溫度(如130 ℃)和較長的反應(yīng)時(shí)間(18 h)，如此高溫和長時(shí)間反應(yīng)，三溴甲基化副反應(yīng)容易發(fā)生，導(dǎo)致產(chǎn)品分離困難以及產(chǎn)率較低[8].考慮到實(shí)際應(yīng)用，首先考察Lewis酸對反應(yīng)的影響.反應(yīng)條件：n(均三乙苯)∶n(多聚甲醛)∶n(鋅粉)=1∶4∶1，50 ℃.在反應(yīng)體系中，三種溴甲基化產(chǎn)物的薄層色譜層析(TLC)跟蹤結(jié)果見表1.

表1 Lewis酸對反應(yīng)的影響

由表1可知：不含鋅粉時(shí)，即使反應(yīng)3 d，仍有部分單溴甲基化產(chǎn)物；而在鋅粉存在時(shí)，反應(yīng)20 h后就會(huì)單一地生成二溴甲基化產(chǎn)物，反應(yīng)3 d后，才會(huì)有痕量的三溴甲基化產(chǎn)物.這說明在反應(yīng)中，鋅粉首先與氫溴酸反應(yīng)生成Lewis酸ZnBr2，ZnBr2起催化劑作用，催化親電加成反應(yīng)，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行.

2.2.2 溫度對均三乙苯Blanc二溴甲基化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：n(均三乙苯)∶n(多聚甲醛)∶n(鋅粉)=1∶4∶1.在反應(yīng)體系中，3種溴甲基化產(chǎn)物的TLC跟蹤結(jié)果見表2.

由表2可知：在低溫30 ℃時(shí)，即使反應(yīng)40 h，仍有部分單溴甲基化產(chǎn)物；在50 ℃時(shí)，反應(yīng)20 h后，單溴甲基化產(chǎn)物消失，全部轉(zhuǎn)化為二溴甲基化產(chǎn)物；而在85 ℃時(shí)，反應(yīng)4 h后，單溴甲基化產(chǎn)物就全部消失，單一地轉(zhuǎn)化為二溴甲基化產(chǎn)物，延長反應(yīng)時(shí)間8 h后，會(huì)觀察到痕量的三溴甲基化產(chǎn)物.這說明，隨著溫度升高，反應(yīng)速度明顯加快.考慮到實(shí)際應(yīng)用，優(yōu)選溫度為85 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8 h.

表2 溫度對反應(yīng)的影響

2.2.3 多聚甲醛投料摩爾比對均三乙苯Blanc二溴甲基化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：n(均三乙苯)∶n(鋅粉)=1∶1，85 ℃.在反應(yīng)體系中，三種溴甲基化產(chǎn)物的TLC跟蹤結(jié)果見表3.

表3 多聚甲醛投料摩爾比對反應(yīng)的影響

由表3可知：多聚甲醛的投料量對反應(yīng)的影響較小，在反應(yīng)4 h后，單溴甲基化產(chǎn)物幾乎全部消失，原料基本上全部轉(zhuǎn)化為二溴甲基化產(chǎn)物；但是隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，逐漸生成三溴甲基化產(chǎn)物；當(dāng)多聚甲醛與均三乙苯、鋅粉的摩爾比為4時(shí)，反應(yīng)生成純的二溴甲基化產(chǎn)物持續(xù)時(shí)間最長.因此，考慮到實(shí)際應(yīng)用，優(yōu)選多聚甲醛與均三乙苯、鋅粉的摩爾比為4.

通過以上探索，優(yōu)選的二溴甲基化反應(yīng)條件為：n(均三乙苯)∶n(多聚甲醛)∶n(鋅粉)=1∶4∶1，溫度為85 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8 h.此條件下，反應(yīng)通過常規(guī)的簡單處理后即可得到純的二溴甲基化產(chǎn)物，避免了此前報(bào)道方法繁瑣的產(chǎn)品純化步驟.

3 結(jié) 論

苯與溴乙烷在強(qiáng)活性催化劑AlCl3作用下生成熱力學(xué)穩(wěn)定的均三乙基苯，后者通過控制Blanc溴甲基化反應(yīng)條件可以單一地生成單溴甲基化、二溴甲基化和三溴甲基化產(chǎn)物.其中二溴甲基化反應(yīng)的優(yōu)選條件為n(均三乙苯)∶n(多聚甲醛)∶n(鋅粉)=1∶4∶1，溫度為85 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8 h.該反應(yīng)通過Lewis酸與質(zhì)子酸聯(lián)合催化，不需要特殊純化方法就可以得到純的二溴甲基化產(chǎn)物，這為基于1,3-二溴甲基-2,4,6-三甲基苯的官能化研究奠定了基礎(chǔ).