尼可地爾對高齡老年冠狀動脈多支病變合并心絞痛發(fā)作及心功能不全患者的臨床療效

田國祥，武云濤，姚璐，劉立新，陳艷梅，張薇

高齡冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊咄嵌嘀Ч跔顒用}（冠脈）病變，多數(shù)患者已經(jīng)過多次血運重建。此部分患者心絞痛多次發(fā)作，但因年齡、腎功能、血管情況等不適合再次血運重建，藥物治療是高齡老年冠脈多支病變患者心絞痛發(fā)作的主要治療手段。近年來，尼可地爾應用于臨床，治療冠心病心絞痛、微血管心絞痛已有較多研究。尼可地爾是鉀離子通道開放劑，具有擴張冠脈和阻力血管，增加冠脈血流，顯著減少心絞痛患者心血管事件發(fā)生風險，具有長期的心臟保護作用[1,2]。對于高齡患者多支冠脈病變心絞痛發(fā)作的療效如何，研究尚少。本研究旨在探討尼可地爾對于高齡患者多支冠脈病變心絞痛發(fā)作的臨床療效及安全性評估。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2016年1月～2019年1月于解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心老年心血管科住院的高齡冠脈多支病變合并心絞痛及心功能不全的的患者131例，根據(jù)治療方案不同分為觀察組66例和對照組65例。納入標準：①冠脈造影確診包括左主干在內(nèi)≥2支，且冠脈狹窄＞75%。②經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）或冠脈旁路移植術（CABG）后患者；③年齡≥85歲；④心絞痛依據(jù)2007年中華醫(yī)學會心血管病分會不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準，已行冠心病二級預防治療。⑤心功能不全診斷依據(jù)2007年中華醫(yī)學會心血管病分會慢性心力衰竭診斷標準，符合有典型的臨床癥狀和體征，左室射血分散（LVEF）＜50%或腦鈉肽（BNP）大于參考值。排除標準：急性心肌梗死、肺部感染、休克、嚴重肺功能不全及肝腎功能不全、癡呆患者、惡性腫瘤、風濕免疫疾病、各種疾病致臥床患者。入選患者對此研究均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組患者均按照冠心病二級預防治療方案和心功能情況，以及是否合并心房顫動等給予雙聯(lián)抗血小板聚集或抗凝、擴張冠脈、利尿劑、控制血壓、血糖、血脂類藥物進行綜合治療?；居盟帪檫_比加群酯、利伐沙班、拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、β受體阻滯劑、利尿劑、他汀類藥物等。對照組患者給予上述基礎藥物治療，觀察組患者給予上述基礎藥物治療并聯(lián)合尼可地爾（日本中外制藥株式會社制藥，注冊號H20150022，規(guī)格5 mg/片）5 mg，3/d，口服。觀察療程為12周。

1.2.2 觀察指標治療前及治療后12周均采血檢測血漿腦鈉肽（BNP）、超聲心動圖測定左室射血分數(shù)（LVEF）評價心功能。采用血管內(nèi)皮功能監(jiān)測儀（Endo PAT2000）測定患者血管內(nèi)皮功能指數(shù)（RHI），評估血管內(nèi)皮功能，RHI≥1.67為血管內(nèi)皮細胞功能正常。RHI越高提示內(nèi)皮功能越好[3]。觀察兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作的頻率和發(fā)作持續(xù)時間及不良反應。記錄觀察期間出現(xiàn)急性心肌梗死、心力衰竭加重或惡性心律失常等主要心血管事件數(shù)量，并按相應處理原則進行治療。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（x±s）表示，兩組均數(shù)比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組入選患者在年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、血壓控制、空腹血糖、血脂、肝腎功能、合并高血壓、糖尿病、心房纖顫、心絞痛分級和心功能分級及合并用藥上比較無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組心絞痛發(fā)生情況比較兩組患者治療前心絞痛發(fā)作的次數(shù)及發(fā)作的時間，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后4 w，12 w心絞痛發(fā)作次數(shù)與發(fā)作持續(xù)時間與治療前比較，均呈現(xiàn)逐漸減少趨勢（P＜0.05），但觀察組患者心絞痛發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時間較同時間段對照組減少（P＜0.05）（表2）。

2.2 兩組治療前及治療12 w后血漿BNP、LVEF、RHI指數(shù)比較 兩組患者治療前血漿BNP、LVEF、RHI指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。綜合治療12 w后兩組患者血漿BNP、LVEF、RHI指數(shù)均較治療前好轉(zhuǎn)（P＜0.05），并且觀察組改善優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表2 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)生情況比較

2.5 兩組患者不良反應比較治療過程中均發(fā)生不同程度的不良反應：頭痛、惡心、疲倦、面目潮紅、低血壓，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療前后均未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害。觀察期間均未發(fā)生心血管事件。

3 討論

隨著生活條件的改善和醫(yī)療技術水平的不斷進步，高齡冠心病合并多支冠脈病變經(jīng)過血運重建的患者越來越多，高齡冠心病患者冠脈病變復雜，具有多支、多部位、彌漫性等病變特點，且高齡冠心病患者微小血管病變也較重，合并心功能不全的人數(shù)增多[3]。因高齡、肝腎功能減退、血管情況復雜、家屬對手術風險的擔憂等因素不適合再次血運重建，藥物治療是高齡老年冠脈多支病變患者心絞痛發(fā)作的主要治療手段。

心絞痛的發(fā)病可能是冠脈阻塞性病變，也可能是非阻塞性冠脈病變及冠脈微血管循環(huán)障礙和冠脈痙攣引起[4]。高齡老年同時合并多種疾病如高血壓、左心室肥厚、缺血性心肌病以及糖尿病，并存在微血管病變及血管內(nèi)皮細胞功能損傷。已研究表明有心絞痛癥狀且有非阻塞性冠脈狹窄的冠心病患者，遠期心血管事件風險顯著增高[5]。對于超高齡老年冠心病合并多支冠脈病變患者心絞痛發(fā)作的藥物治療需要綜合各種危險因素及各種血管病變的可能性給予綜合治療以進一步提高高齡老年冠脈多支病變心絞痛患者的生活質(zhì)量及延長壽命。

PCI治療主要集中于解決心外膜冠脈狹窄＞70%，并適合置入支架的病變，而無法解決冠脈微血管病變。傳統(tǒng)治療心絞痛的藥物如硝酸酯類，因小血管內(nèi)缺乏催化硝酸酯類與體內(nèi)半胱氨酸和谷胱甘肽等含巰基的物質(zhì)脫硝基生成一氧化氮（NO）所必需的酶，對＜300 μm 的微血管無效[6]；鈣通道阻滯劑主要作用于心室肌上的L-型鈣通道，而冠脈微血管上主要為T-型鈣通道；硝普鈉主要使非缺血區(qū)域的微血管擴張，易產(chǎn)生冠脈“竊血”現(xiàn)象，對血壓影響大。

尼可地爾是首個上市的鉀離子通道開放劑，它通過以下機制來改善心肌供血、改善血管內(nèi)皮細胞功能及改善心功能。它的類硝酸酯作用是通過激活細胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)鈣離子外流，引起血管平滑肌松弛和舒張血管，直接擴張冠脈，并防止冠脈痙攣。尼可地爾通過促進鉀-ATP開放增加細胞內(nèi)鉀離子外流，擴張微小冠脈，改善患者微小冠脈以改善心肌供血提高心功能[7]。Sohalla等[8]研究證實尼可地爾還可逆轉(zhuǎn)長期心肌缺血引起的心室重塑，可能與尼可地爾改善患者血流動力學，減輕心臟前后負荷有關，尼可地爾還可通過心肌缺血預適應、降低交感神經(jīng)興奮、改善心肌能量代謝等方面改善患者心功能[9]。尼可地爾作用于微血管病變的機制主要是：一是作用于血管平滑肌細胞膜，可通過NO依賴或NO不依賴擴張血管，舒張血管平滑肌，解除冠脈痙攣； 二是作用于線粒體膜，增加心肌灌注，參與心肌細胞代謝調(diào)節(jié)線粒體功能，起到缺血預適應作用[10]。NO 是一種與血管內(nèi)皮功能相關的重要分子，通過舒張血管，抑制血管平滑肌細胞增殖及抑制血小板聚集，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化和抗血栓作用[10]，從而達到改善血管內(nèi)皮功能的作用。

以上多重藥理機制理論上使得尼可地爾與常規(guī)單硝酸酯類相比在減少心絞痛發(fā)作方面存在明顯優(yōu)勢。最近有研究比較了尼可地爾、硝酸甘油在缺血性心臟病中的作用，發(fā)現(xiàn)兩者均可改善冠心病患者的心絞痛癥狀及其內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，而尼可地爾具有更顯著療效[11]。由于本研究人群高齡冠脈多支病變患者心絞痛病程長，頑固，易再發(fā)，在基礎治療情況下加用單硝酸異山梨酯緩釋片只能部分緩解心肌缺血癥狀，觀察組加用尼可地爾治療后，心絞痛發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時間均少于對照組。兩組治療后血漿BNP較治療前明顯減低，觀察組治療后LVEF較對照組治療后升高，觀察組治療后RHI較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療過程發(fā)生輕微頭痛、惡心、疲倦、面目潮紅、低血壓，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療前后均未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害。觀察期間均未發(fā)生心血管事件。本研究結(jié)果表明，在常規(guī)抗心絞痛治療基礎上，使用尼可地爾后心絞痛發(fā)作頻次及持續(xù)時間明顯減少，血管內(nèi)皮細胞功能也改善，心功能也得到改善。說明尼可地爾能夠進一步改善高齡冠脈多支病變的臨床癥狀和明顯降低心絞痛發(fā)生風險，較傳統(tǒng)的抗心絞痛治療療效顯著。這與Hattori等[12-14]國內(nèi)外研究相一致。

表3 兩組治療前及治療12W后 血漿BNP、LVEF、RHI指數(shù)比較

因此，對于高齡冠脈多支病變心絞痛及心功能不全患者積極應用尼可地爾，能夠有效緩解臨床癥狀、降低心絞痛發(fā)作、改善血管內(nèi)皮功能、改善心力衰竭,安全有效。但本研究病例數(shù)少，應用劑量為常規(guī)劑量，加大尼可地爾劑量及靜脈應用尼可地爾是否能夠產(chǎn)生更佳的療效需要更大樣本量，隨訪時間更長的研究。