國產(chǎn)氟康唑和進口氟康唑?qū)Π滩『喜⒛钪榫腥镜目咕熜Ъ懊庖吖δ芊治?/h1>
2019-07-17 06:23:10劉飛飛劉建英劉舒舒吳孟征秦春俊
傳染病信息 2019年3期
陳 皋，劉飛飛，莊 漢，劉 麗，劉建英，劉舒舒，吳孟征，秦春俊
艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征，是一種由HIV引起的慢性傳染性疾病，易使患者機體免疫功能遭受嚴重破壞，對各類病原菌的抵抗能力隨之降低，增加感染風(fēng)險，影響患者預(yù)后。深部真菌感染是艾滋病患者常見的并發(fā)癥，而念珠菌是最常見的感染病原體，可直接侵犯呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及骨骼和臟器等，危害極大[1-2]。目前臨床上較為常用的抗真菌藥物包括多烯類、唑類、棘白菌素類。國產(chǎn)氟康唑和進口氟康唑均是治療深部真菌的常用藥物，對念珠菌、新型隱球菌等均有效[3-4]。本研究分別觀察艾滋病合并念珠菌感染患者應(yīng)用國產(chǎn)氟康唑和進口氟康唑的治療效果，并觀察其對機體免疫功能的影響，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。
1 對象與方法
1.1 對象 選取2013年1月—2018年4月德陽市人民醫(yī)院收治的488例艾滋病合并念珠菌感染患者作為研究對象。納入標準：①經(jīng)HIV抗體檢測，確認結(jié)果為陽性；②具有明顯深部真菌感染癥狀，例如發(fā)熱、咳嗽、腹痛腹瀉、皮膚病變、貧血等，且其受感染部位可檢測出相應(yīng)的病原體；③病原菌培養(yǎng)類型均為念珠菌；④患者知情同意。排除標準：①近期接受過其他抗真菌治療；②合并肝、腎功能異常；③處于妊娠期、哺乳期；④合并其他感染癥狀；⑤對研究藥物過敏；⑥中途退出研究者。
1.2 方法 所有患者在高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療基礎(chǔ)上，均給予常規(guī)抗菌、營養(yǎng)支持等治療，中性粒細胞降低的患者給予重組人粒細胞集落刺激因子（齊魯制藥有限公司，批號：國藥準字S19990049，規(guī)格0.6 ml∶100 μg）100 μg/d的治療，并根據(jù)患者血紅蛋白、血小板等情況相應(yīng)給予血制品支持等處理。在上述基礎(chǔ)上，對照組給予國產(chǎn)氟康唑（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，批號：國藥準字H20058962，規(guī)格 0.1g）治療，劑量0.4 g加入5%葡萄糖500 ml靜脈滴注，滴注速度不可超過30滴/min。觀察組給予進口氟康唑（規(guī)格 50 ml∶100 mg，廠家：FAREVA AMBOISE，進口藥品注冊證號：H20150643）治療，初始劑量0.4 g加入5%葡萄糖500 ml靜脈滴注，1次/d，之后0.2 g/次，1次/d。均連續(xù)治療15 d。
1.3 觀察指標 將抗菌療效、不同時間點CD4+T淋巴細胞計數(shù)及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況作為觀察指標。①抗菌療效評價標準參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[5]，顯效：臨床癥狀、體征完全消失或基本改善，受感染部位未培養(yǎng)出致病真菌。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，受感染部位仍可培養(yǎng)出致病真菌。②CD4+T淋巴細胞計數(shù)為患者治療前、治療后10 d和治療后20 d的CD4+T淋巴細胞計數(shù)；③參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[6]，對患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況進行評估。
1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，組間比較采用t檢驗，不同時間點比較使用重復(fù)測量方差分析，計數(shù)資料以例數(shù)（率）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié) 果
2.1 2組患者一般資料比較 對照組與觀察組各入選244例患者，其中對照組有4例患者因自身原因（家庭因素2例，轉(zhuǎn)院治療2例）退出本研究，故實際入組240例。2組患者性別、年齡等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），詳見表1。
表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients in 2 groups
2.2 2組患者抗菌療效比較 治療后，觀察組抗菌臨床療效顯效率為72.95%，明顯高于對照組的64.17%（P＜0.05），見表2。
表2 2組患者抗菌療效比較[例(%)]Table 2 Comparison of antibacterial efficacy in 2 groups[cases(%)]
2.3 2組患者不同時間點CD4+T淋巴細胞計數(shù)比較 治療前，2組患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組CD4+T淋巴細胞計數(shù)較治療前均得到顯著升高（P均＜0.05），且觀察組治療后10 d和治療后20 d時，CD4+T淋巴細胞計數(shù)均明顯高于對照組（P均＜0.05），見表3。
表3 2組患者不同時間點CD4+ T淋巴細胞計數(shù)比較（個 /mm3）Table 3 Comparison of CD4+ T lymphocyte count at different time points in 2 groups(cell/mm3)
2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.98%，明顯低于對照組的24.17%（P＜0.05），見表4。
表4 2組患者不良反應(yīng)比較[例（%）]Table 4 Comparisons of adverse reactions in 2 groups[cases(%)]
3 討 論
艾滋病是由HIV感染所致的一種危害極大的傳染病，該病的傳播途徑主要有性傳播、血液傳播、母嬰傳播等，由于艾滋病患者患病后免疫功能急劇降低，明顯增加深部真菌感染的發(fā)生率，進一步影響患者預(yù)后[7-8]。
在真菌感染的特異性免疫過程中，細胞免疫發(fā)揮著重要作用，T淋巴細胞所分泌的淋巴因子可促使表皮角化和皮屑的形成，并隨著皮屑脫落繼而排出真菌。此外，以T淋巴細胞為主導(dǎo)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)對免疫病理損傷具有阻礙作用，可消除真菌病組織感染，因此抗體需在具有良好免疫基礎(chǔ)的體內(nèi)方可產(chǎn)生有效的保護作用。有研究指出，在艾滋病合并真菌感染的患者中，機體免疫力和體內(nèi)菌群數(shù)量呈反比，若免疫力持續(xù)性降低而菌群數(shù)量增加可加重病情，但積極改善免疫力后，菌群數(shù)量也可獲得相應(yīng)的減少或清除[9-10]。Sone等[11]研究也指出，CD4+T淋巴細胞計數(shù)和機會性感染存在著密切聯(lián)系，當患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)在200～499個/μl時，可出現(xiàn)黏膜白斑、皮膚黏膜念珠菌病等，當CD4+T淋巴細胞計數(shù)不足200個/μl時，可出現(xiàn)更明顯的皮膚損害。因此，患者一旦發(fā)生深部真菌感染則須及時診治。
進口和國產(chǎn)氟康唑均具有相似的抗菌效果，三唑類抗真菌藥物的抗菌作用主要是通過對細胞色素P450的活性產(chǎn)生高度選擇性的干擾，繼而對真菌細胞膜上的麥角固醇的生物合成產(chǎn)生抑制作用[12-13]。有研究指出，對于常規(guī)兩性霉素B治療無效的患者，氟康唑可較好的控制HIV感染和免疫功能損傷患者口腔、食管的侵入性曲霉菌和白色念珠球菌感染，是目前臨床上一種十分具有市場前景的抗菌藥物[14]。進口氟康唑?qū)θ硇阅钪榫?、隱球菌病、黏膜念珠菌病等均具有滿意的抗菌效果，有研究指出，其用于艾滋病合并深部真菌感染的患者維持治療可有效預(yù)防復(fù)發(fā)，但由于價格因素，該藥物目前在我國并未得到普及應(yīng)用[15-17]。
本研究結(jié)果顯示，使用進口氟康唑的患者抗菌療效高達72.95%，明顯高于64.17%的對照組患者，顯示出進口氟康唑?qū)δ钪榫目咕熜Ц@著，該結(jié)果和既往研究具有相似性。且使用進口氟康唑的患者治療后10 d、20 d時CD4+T淋巴細胞計數(shù)均明顯高于使用國產(chǎn)氟康唑的患者，提示進口氟康唑在改善機體免疫功能中效果更加顯著。但須注意的是，氟康唑主要是由腎排出，本研究所納入患者中排除了腎功能有疾病的患者，在今后的臨床治療中，若用于腎功能減退的患者須定期檢查腎功能，避免血藥濃度過高所致的不良反應(yīng)。進口氟康唑的肝毒性及導(dǎo)致的皮疹發(fā)生率高于對照組，且進口氟康唑價格較國產(chǎn)氟康唑貴，在臨床應(yīng)用中須考慮患者經(jīng)濟因素，以減輕患者負擔(dān)。此外，本研究僅選擇了病原體為念珠菌的患者進行研究，針對兩藥對于其他病原體感染的療效差異仍須持續(xù)探討。
綜上所述，進口氟康唑治療艾滋病合并念珠菌感染的抗菌療效顯著，有助于改善機體免疫功能，且不良反應(yīng)少，安全性高。
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1 對象與方法
1.1 對象 選取2013年1月—2018年4月德陽市人民醫(yī)院收治的488例艾滋病合并念珠菌感染患者作為研究對象。納入標準：①經(jīng)HIV抗體檢測，確認結(jié)果為陽性；②具有明顯深部真菌感染癥狀，例如發(fā)熱、咳嗽、腹痛腹瀉、皮膚病變、貧血等，且其受感染部位可檢測出相應(yīng)的病原體；③病原菌培養(yǎng)類型均為念珠菌；④患者知情同意。排除標準：①近期接受過其他抗真菌治療；②合并肝、腎功能異常；③處于妊娠期、哺乳期；④合并其他感染癥狀；⑤對研究藥物過敏；⑥中途退出研究者。
1.2 方法 所有患者在高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療基礎(chǔ)上，均給予常規(guī)抗菌、營養(yǎng)支持等治療，中性粒細胞降低的患者給予重組人粒細胞集落刺激因子（齊魯制藥有限公司，批號：國藥準字S19990049，規(guī)格0.6 ml∶100 μg）100 μg/d的治療，并根據(jù)患者血紅蛋白、血小板等情況相應(yīng)給予血制品支持等處理。在上述基礎(chǔ)上，對照組給予國產(chǎn)氟康唑（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，批號：國藥準字H20058962，規(guī)格 0.1g）治療，劑量0.4 g加入5%葡萄糖500 ml靜脈滴注，滴注速度不可超過30滴/min。觀察組給予進口氟康唑（規(guī)格 50 ml∶100 mg，廠家：FAREVA AMBOISE，進口藥品注冊證號：H20150643）治療，初始劑量0.4 g加入5%葡萄糖500 ml靜脈滴注，1次/d，之后0.2 g/次，1次/d。均連續(xù)治療15 d。
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1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，組間比較采用t檢驗，不同時間點比較使用重復(fù)測量方差分析，計數(shù)資料以例數(shù)（率）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
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表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients in 2 groups
2.2 2組患者抗菌療效比較 治療后，觀察組抗菌臨床療效顯效率為72.95%，明顯高于對照組的64.17%（P＜0.05），見表2。
表2 2組患者抗菌療效比較[例(%)]Table 2 Comparison of antibacterial efficacy in 2 groups[cases(%)]
2.3 2組患者不同時間點CD4+T淋巴細胞計數(shù)比較 治療前，2組患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組CD4+T淋巴細胞計數(shù)較治療前均得到顯著升高（P均＜0.05），且觀察組治療后10 d和治療后20 d時，CD4+T淋巴細胞計數(shù)均明顯高于對照組（P均＜0.05），見表3。
表3 2組患者不同時間點CD4+ T淋巴細胞計數(shù)比較（個 /mm3）Table 3 Comparison of CD4+ T lymphocyte count at different time points in 2 groups(cell/mm3)
2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.98%，明顯低于對照組的24.17%（P＜0.05），見表4。
表4 2組患者不良反應(yīng)比較[例（%）]Table 4 Comparisons of adverse reactions in 2 groups[cases(%)]
3 討 論
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在真菌感染的特異性免疫過程中，細胞免疫發(fā)揮著重要作用，T淋巴細胞所分泌的淋巴因子可促使表皮角化和皮屑的形成，并隨著皮屑脫落繼而排出真菌。此外，以T淋巴細胞為主導(dǎo)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)對免疫病理損傷具有阻礙作用，可消除真菌病組織感染，因此抗體需在具有良好免疫基礎(chǔ)的體內(nèi)方可產(chǎn)生有效的保護作用。有研究指出，在艾滋病合并真菌感染的患者中，機體免疫力和體內(nèi)菌群數(shù)量呈反比，若免疫力持續(xù)性降低而菌群數(shù)量增加可加重病情，但積極改善免疫力后，菌群數(shù)量也可獲得相應(yīng)的減少或清除[9-10]。Sone等[11]研究也指出，CD4+T淋巴細胞計數(shù)和機會性感染存在著密切聯(lián)系，當患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)在200～499個/μl時，可出現(xiàn)黏膜白斑、皮膚黏膜念珠菌病等，當CD4+T淋巴細胞計數(shù)不足200個/μl時，可出現(xiàn)更明顯的皮膚損害。因此，患者一旦發(fā)生深部真菌感染則須及時診治。
進口和國產(chǎn)氟康唑均具有相似的抗菌效果，三唑類抗真菌藥物的抗菌作用主要是通過對細胞色素P450的活性產(chǎn)生高度選擇性的干擾，繼而對真菌細胞膜上的麥角固醇的生物合成產(chǎn)生抑制作用[12-13]。有研究指出，對于常規(guī)兩性霉素B治療無效的患者，氟康唑可較好的控制HIV感染和免疫功能損傷患者口腔、食管的侵入性曲霉菌和白色念珠球菌感染，是目前臨床上一種十分具有市場前景的抗菌藥物[14]。進口氟康唑?qū)θ硇阅钪榫?、隱球菌病、黏膜念珠菌病等均具有滿意的抗菌效果，有研究指出，其用于艾滋病合并深部真菌感染的患者維持治療可有效預(yù)防復(fù)發(fā)，但由于價格因素，該藥物目前在我國并未得到普及應(yīng)用[15-17]。
本研究結(jié)果顯示，使用進口氟康唑的患者抗菌療效高達72.95%，明顯高于64.17%的對照組患者，顯示出進口氟康唑?qū)δ钪榫目咕熜Ц@著，該結(jié)果和既往研究具有相似性。且使用進口氟康唑的患者治療后10 d、20 d時CD4+T淋巴細胞計數(shù)均明顯高于使用國產(chǎn)氟康唑的患者，提示進口氟康唑在改善機體免疫功能中效果更加顯著。但須注意的是，氟康唑主要是由腎排出，本研究所納入患者中排除了腎功能有疾病的患者，在今后的臨床治療中，若用于腎功能減退的患者須定期檢查腎功能，避免血藥濃度過高所致的不良反應(yīng)。進口氟康唑的肝毒性及導(dǎo)致的皮疹發(fā)生率高于對照組，且進口氟康唑價格較國產(chǎn)氟康唑貴，在臨床應(yīng)用中須考慮患者經(jīng)濟因素，以減輕患者負擔(dān)。此外，本研究僅選擇了病原體為念珠菌的患者進行研究，針對兩藥對于其他病原體感染的療效差異仍須持續(xù)探討。
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