原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌不同方案治療后患者的生存率分析

羅海寧，唐紹文，李 俊

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌在臨床上較為常見，根據(jù)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移機制，大部分轉(zhuǎn)移癌都能找到原發(fā)灶，但仍有2%～5%頸部轉(zhuǎn)移癌患者至死都無法找到 原 發(fā) 灶［1］。 所 謂 原 發(fā) 灶 不 明 的 頸 部 轉(zhuǎn) 移 癌（cervical lymph metastasis carcinoma of unknown primary tumor CCUP），指的是：（1）經(jīng)病理診斷證實確為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（不包括淋巴瘤）；（2）無惡性腫瘤病史，或不明性質(zhì)的腫物手術(shù)史；（3）治療過程無頸部以外的轉(zhuǎn)移灶；（4）經(jīng)臨床及實驗室檢查等仍無法查到原發(fā)灶，其發(fā)生率為0.34/10萬·年［2］。據(jù)文獻報道［3-6］，原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的5年生存率及局部控制率差異很大。范圍分別在16%～86%及37%～91%。由于此腫瘤的發(fā)病率低，臨床上多為小樣本的回顧性分析，尚無前瞻性研究報道，因此對于原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療目前仍無統(tǒng)一的治療方案。該研究回顧性分析了從2008年—2012年筆者所在醫(yī)院收治的46例原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者的臨床資料，通過對其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位、病理類型、臨床分期、治療方案等綜合分析，結(jié)合相關(guān)文獻探討這些因素對原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者46例。男24例 （52.2%），女22例（47.8%）；年齡33～76歲，中位年齡為58歲。全組均經(jīng)病理診斷確診，其中鱗癌22例，腺癌13例，未分化癌11例；中上頸部淋巴結(jié)28例，鎖骨上淋巴結(jié)18例。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會2010年公布的TNM分期系統(tǒng)［7］，N118 例，N219 例，N39 例。

1.2 納入標準

1.2.1 診斷標準 （1）首發(fā)癥狀為一個或多個頸部腫塊，經(jīng)病理或細胞學(xué)檢查診斷為惡性腫瘤，全身查體無陽性體征，經(jīng)影像、內(nèi)鏡，同位素等檢查未發(fā)現(xiàn)全身其他部位惡性腫瘤。（2）既往無惡性腫瘤病史或不明病灶手術(shù)史。（3）在治療前及治療中均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶者即視為原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。

1.2.2 入組標準 （1）頸部腫大淋巴結(jié)經(jīng)細針穿刺或切取活檢病理證實為惡性腫瘤。（2）經(jīng)全面詳細的全身檢查。包括：①查看病史；②體格檢查；③常規(guī)實驗室檢查，腫瘤標志物，甲狀腺功能檢查等；④特殊檢查：頭頸部CT或MRI，PET或CT，全身骨掃描，纖維支氣管鏡，胃鏡，鼻咽鏡等。（3）治療前及治療中仍未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶者。（4）既往無惡性腫瘤病史或不明手術(shù)史。

1.2.3 排除標準 （1）首次就診已有遠處轉(zhuǎn)移者；（2）頸部淋巴系統(tǒng)的原發(fā)腫瘤。

1.3 治療方法治療方式見表1。單純手術(shù)治療5例，其中2例行單側(cè)頸部淋巴結(jié)清術(shù)，3例行雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。單純化療6例，化療方案多西他賽+鉑類+5-FU 3例，紫杉醇+順鉑2例，吉西他濱+卡鉑1例。單純放療8例，放療采用適形調(diào)強放療技術(shù)，照射劑量為50～75 Gy，常規(guī)分割：2 Gy/次，1次/d，5次/W。綜合治療27例，其中6例手術(shù)+化療，11例手術(shù)+放療，6例行手術(shù)+化療+放療，4例行放療+化療。全組病例均采用電話隨訪，隨訪至2017年1月，隨訪率100%。

表1 46例患者的不同治療方式

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，生存率計算采用直接法，用K-M法繪制患者的生存曲線，計算5年生存率與多因素關(guān)系采用多樣本率比較卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 46例患者不同治療方法的5年生存率全組46例患者中，最長的生存期為84個月，最短的生存期為7個月，全組5年生存率為23.9%。最終發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶4例（鼻咽2例，喉癌1例，下咽癌1例）。如圖1所示：組1為單一治療，共19例，組2為綜合治療，共27例，顯著性差異檢驗（95%置信區(qū)間）P=0.0320＜0.05，證明綜合治療與單一治療方式相比，能顯著提高患者的5年生存率。

2.2 46例患者不同病理類型的5年生存率19例行單一手術(shù)治療，5年存活率為5.26%，27例行綜合治療，5年存活率為37.03%，綜合治療明顯優(yōu)于單一治療方案。

圖146 例患者不同治療方法的5年生存率

2.2.1 轉(zhuǎn)移性鱗癌 共22例，5年生存率為31.82%。中上頸部轉(zhuǎn)移性鱗癌15例，其中5例存活5年；鎖骨上轉(zhuǎn)移性鱗癌7例，其中2例存活5年。8例行手術(shù)后放療，其中4例存活5年；6例行手術(shù)后化療，其中2例存活5年；5例行單純放療，僅1例存活5年；3例行單純化療，無一例存活5年。

2.2.2 轉(zhuǎn)移性腺癌 共13例，5年存活率為15.38%。中上頸部轉(zhuǎn)移性腺癌8例，僅2例存活5年；鎖骨上轉(zhuǎn)移性腺癌5例，無一例存活5年。4例行化療+放療，僅1例存活5年；3例行手術(shù)后放療，僅1例存活5年；3例行手術(shù)治療，無一例存活5年；3例行化療，無一例存活5年。

2.2.3 轉(zhuǎn)移性未分化癌 共11例，5年存活率為18.18%。中上頸部轉(zhuǎn)移性未分化癌5例，僅2例存活5年；鎖骨上轉(zhuǎn)移性未分化癌6例，無一例存活5年。3例行放療，2例行手術(shù)治療，均無一例存活5年；6例行手術(shù)后化療+放療，僅2例存活5年。

表2 46例患者不同病理類型的5年生存率

2.3 46例患者各因素與5年生存率的關(guān)系腫瘤分期、轉(zhuǎn)移灶部位、病理類型、治療方式、放療范圍與5年生存率的關(guān)系統(tǒng)計學(xué)結(jié)果見表3。

表346 例患者各因素與5年生存率的關(guān)系

3 討論

隨著PET/CT、分子生物學(xué)技術(shù)等多種檢測手段的合理使用，原發(fā)灶的檢出率較前明顯增高［8］，該組原發(fā)灶的檢出率為11.2%。原發(fā)灶發(fā)現(xiàn)率偏低的原因可能為：（1）原發(fā)灶太小，檢測手段無法發(fā)現(xiàn)，有些甚至尸檢也無法發(fā)現(xiàn)；（2）原發(fā)灶被轉(zhuǎn)移灶所包裹，容易被臨床檢查忽略，導(dǎo)致漏診；（3）在治療轉(zhuǎn)移灶的同時，原發(fā)灶也一起被治療；（4）原發(fā)灶表現(xiàn)出來時，患者已死于其他疾病。

由于原發(fā)灶未明確，加之此病發(fā)病率較低，缺乏前瞻性大數(shù)據(jù)，而腫瘤的生物學(xué)行為難以預(yù)測，因此原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療在臨床中一直有爭議，爭議最多的主要是：（1）采用外科治療還是放療；（2）放療的范圍如何劃定。目前手術(shù)治療主要為頸部淋巴結(jié)的廣泛清掃術(shù)和改良清掃術(shù)。近幾年觀點認為［9］，應(yīng)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的位置，臨床分期及病理類型進行綜合考慮，治療方式主要包括放療、手術(shù)、化療以及其中2種或3種聯(lián)合的綜合治療，目前多采用綜合治療為主的治療方式，該文的分析結(jié)論也支持這種觀點。

頸上、中部轉(zhuǎn)移性鱗癌，多來自鼻咽、舌根、梨狀窩、下咽或腭扁桃體，下頸部或鎖骨上的轉(zhuǎn)移性鱗癌多來自肺或者食管。治療多采用手術(shù)為主的綜合治療，術(shù)后加用放療或化療，羅楊坤等［14］建議對原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌先行放療再行手術(shù)，術(shù)前放療劑量不超過50 Gy，術(shù)后采用根治性清掃術(shù)。郭朝先等［15］回顧性分析17例原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌顯示，采用頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后行頸部放療患者的頸部復(fù)發(fā)率為13.7%，而單純行頸清掃或單純放療后頸部復(fù)發(fā)率為31.6%與65.4%，可見行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)加補充放療可明顯降低復(fù)發(fā)率。該組轉(zhuǎn)移性鱗癌22例，多方式聯(lián)合治療的存活率也明顯高于單一的治療方式。

轉(zhuǎn)移性腺癌的治療應(yīng)以手術(shù)為主，尤其是乳頭狀腺癌，應(yīng)考慮甲狀腺來源，甲狀腺乳頭狀腺癌為低度惡性腫瘤，生長慢，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，應(yīng)采用甲狀腺聯(lián)合根治術(shù)。對于N3的轉(zhuǎn)移性腺癌，多采用放療或化療的姑息性治療，治療效果較差。據(jù)文獻報告［15］腺癌預(yù)后較差的原因可能是由于腺癌大部分來自胸腹腔臟器，轉(zhuǎn)移到頸部已屬晚期，故療效差。該組轉(zhuǎn)移性腺癌13例，5年生存率明顯低于鱗癌，與文獻報道相一致。

轉(zhuǎn)移性未分化癌原發(fā)灶來自鼻咽、口咽等部位的可能性較大［10］，其分化低，對放療、化療敏感，單純手術(shù)效果差，應(yīng)采用以放療為主的綜合治療。放療范圍主要有單側(cè)頸部+可疑原發(fā)灶部位或者雙側(cè)頸部+可疑原發(fā)灶部位。Fakhrian等［11］通過對65例CCUP患者的回顧性分析，他們認為放療范圍的大小對患者5年總生存時間和無疾病進展無顯著性差異，但放療常見的口腔干燥，甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)，雙側(cè)頸部放療明顯高于單側(cè)頸部放療。Beldi等［12］認為雙側(cè)頸部放療比單側(cè)頸部放療有更高的5年總生存率。王朝暉等［13］回顧性分析81例CCUP患者，認為放療野應(yīng)設(shè)面頸聯(lián)合野，上達顱底，下達鎖骨水平，以此可以將原發(fā)灶包括在內(nèi)，提高療效和生存率。國內(nèi)外對于放療范圍仍未達成共識，但部分專家主張擴大照射野，將鼻咽、口咽、喉咽等可能的原發(fā)灶包含在內(nèi)，以便降低復(fù)發(fā)率［14］。該組轉(zhuǎn)移性未分化癌11例，5年存活率為18.2%。其中3例行放療，2例行手術(shù)治療，均無一例存活5年，6例行手術(shù)+化療+放療，僅2例存活5年。

鎖骨上區(qū)轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)灶大多數(shù)來自胸腹腔臟器，如肺、食管和胃腸等［15］。左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌多來自腹腔，標志腫瘤進入晚期，預(yù)后差。該組中上頸部5年存活率為32.1%，鎖骨上5年存活率為11.1%，明顯低于中上頸部，由于鎖骨上淋巴結(jié)多與鎖骨下組織粘連，手術(shù)難以切凈。因此對于N1或N2的鎖骨上區(qū)轉(zhuǎn)移癌患者手術(shù)后應(yīng)輔以放療或化療，目前認為紫杉醇或多西他賽聯(lián)合鉑類的化療方案可提高患者的生存期。該組單一治療8例，無一例存活5年，化療+放療治療10例，3例存活5年，以化療+放療的綜合治療生存率高于單一治療。Grau等［16］認為腫瘤的放射敏感性與N分期是影響頸局部控制的主要因素。該組研究N分期、轉(zhuǎn)移灶的部位、治療方式及放射治療范圍均影響5年生存率，其差異具有顯著性。

由于此病的惡性程度高，存活率低，因此在臨床中經(jīng)各種臨床檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的患者，不應(yīng)過分強調(diào)尋找原發(fā)灶，錯過最佳的治療時機，應(yīng)當(dāng)爭取時間給予及時治療。根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位、N分期、病理類型及患者的身體狀況等多種因素來選擇多種方式的聯(lián)合治療。