參麥注射液對晚期鼻咽癌患者化療的輔助治療及減毒作用研究

付盈盈，司應(yīng)明

(襄陽市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 襄陽 441000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)是我國非常常見的惡性腫瘤之一，主要發(fā)生于鼻咽腔頸部和咽隱窩內(nèi)[1]，其發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率大約為75%～90%，對患者的預(yù)后及生命安全均構(gòu)成嚴(yán)重威脅。2010年全年，全球因鼻咽癌死亡的人數(shù)已經(jīng)超過65 000人，與1990年全球因鼻咽癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)45 000 相比，上升了44.4%[2]。而中國鼻咽癌的發(fā)病率較高，其發(fā)病人數(shù)占全球發(fā)病人數(shù)的38.29%，因鼻咽癌死亡的人數(shù)占全球死亡人數(shù)的40.14%，且男性高于女性，發(fā)病率和死亡率均較世界平均水平(1.2/10萬，0.7/10萬)高，分別位列發(fā)病和死亡順位的第18位和23位[3]。

由于鼻咽部位較為隱蔽且鼻咽癌的臨床癥狀表現(xiàn)又呈現(xiàn)多樣化，患者早期出現(xiàn)不適感通常會(huì)被當(dāng)做普通感冒而忽略，所以大多數(shù)病例在發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于晚期，甚至已經(jīng)發(fā)生局部廣泛浸潤及轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)[4]，所以化療是治療晚期鼻咽癌不可或缺的重要手段?；熓峭ㄟ^藥物作用于腫瘤細(xì)胞，殺死腫瘤細(xì)胞、抑制其增殖，達(dá)到治療的目的，是治療惡性腫瘤的三大常規(guī)手段之一。但是化療藥物的細(xì)胞毒性作用在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，對機(jī)體免疫系統(tǒng)損傷也較大，尤其對于體內(nèi)增殖旺盛的骨髓干細(xì)胞和生殖細(xì)胞等具有非常強(qiáng)的殺傷力，導(dǎo)致了機(jī)體骨髓抑制等現(xiàn)象的發(fā)生。各種不良反應(yīng)的發(fā)生常會(huì)引起各種不適，導(dǎo)致患者化療依從性差，難以達(dá)到滿意療效[5]，或者因患者難以耐受而終止治療。因此臨床需要新的藥物以加強(qiáng)化療效果，減輕化療毒副反應(yīng)。參麥注射液是純中藥制劑，能夠增強(qiáng)化療藥物的治療效果，提高機(jī)體的免疫功能，同時(shí)降低化療藥物的毒副反應(yīng)。本研究在化療的同時(shí)聯(lián)合使用參麥注射液，并分析參麥注射液對晚期鼻咽癌化療患者的輔助治療作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《鼻咽癌的內(nèi)鏡診斷及鑒別診斷》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病理學(xué)檢查符合晚期鼻咽鱗癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；③血常規(guī)、肝腎功能均正常；④Karnofsky評分≥60分；⑤無明確化療禁忌證；⑥具有較完整的治療資料和隨訪資料；⑦患者及家屬均簽署知情同意書。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他腫瘤；②既往接受過放化療者；③精神疾病患者；④合并嚴(yán)重心、腦、腎疾病患者；⑤參加本研究但未能完成規(guī)定臨床療程及中途退出者。

1.2 一般資料

研究對象為2014年2月-2015年12月本院腫瘤科收治的局部晚期鼻咽癌患者100例。其中男55例、女45例，患者年齡40～82歲，平均年齡(56.3±5.78)歲，臨床分期：Ⅲ期46例、Ⅳ期54例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將100例患者平均分為對照組和觀察組，各50例。對照組含男29例、女21例，年齡40～81歲，平均年齡(55.6±5.28)歲，臨床分期：Ⅲ期24例、Ⅳ期26例；觀察組含患者50例、男26例，女24例，年齡40～82歲，平均年齡(57.3±6.01)歲，臨床分期：Ⅲ期22例、Ⅳ期28例。兩組患者在性別分布，平均年齡和臨床分期等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 方法

兩組患者均采用DP化療方案：多西他賽注射液(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052067)75 mg/m2，靜脈滴注，d1，順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20010743，批號：060503)30 mg，避光靜脈滴注，d1-4，停藥17天，再進(jìn)行下一個(gè)周期，共化療3個(gè)周期。觀察組患者在化療的同時(shí)使用參麥注射液(河北神威藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z13020887)，50 mL稀釋于5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注，qd，連續(xù)給藥2周，停藥1周，每3周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效評價(jià) 按WHO實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為：①完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；②部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及其最大垂直直徑的乘積縮小>50%，并無新病灶出現(xiàn)；③疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤兩徑乘積縮小及增大均≤25%，無新病灶出現(xiàn)；④疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤兩徑乘積增大均>25%，或出現(xiàn)新病灶。分別比較兩組患者的客觀緩解率(ORR)和臨床獲益率(CBR)，客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率；臨床獲益率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。兩組病例治療2個(gè)月后統(tǒng)計(jì)近期療效。

1.4.2 安全性評價(jià) 觀察并記錄兩組患者在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性分級[8]，分為0～Ⅳ級。

1.4.3 生存期觀察 對出院患者進(jìn)行隨訪，記錄患者化療后1年、2年的生存情況，并進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，均數(shù)和率的比較分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對比

兩組患者經(jīng)過治療后，觀察組患者客觀緩解率(ORR)為82.0%，臨床獲益率(CBR)為98.0%；與對照組相比(客觀緩解率64.0%，臨床獲益率86.0%)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體見表1。

表1 兩組患者治療后有效率比較 [n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)對比

兩組患者在治療及隨訪期間發(fā)生的不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)和肝腎功能損傷等，不良反應(yīng)分級主要是Ⅰ～Ⅱ級，與對照組相比較，觀察組患者在白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和惡心嘔吐方面發(fā)生率明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體見表2。

表2 兩組患者藥物不良反應(yīng)比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者生存情況對比

經(jīng)隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對照組患者1年和2年生存率分別為84.0%、70%；而觀察組患者1年和2年生存率分別為96.0%、82.0%，與對照組相比，生存率明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者1、2年生存期比較 [n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的一種惡性腫瘤。我國是鼻咽癌發(fā)病率最高的國家之一，尤其是華南地區(qū)的發(fā)病率一直居高不下[9]。鼻咽癌早期無特異性癥狀，多表現(xiàn)為涕中帶血、頭痛、耳鳴等，隨著疾病的進(jìn)展，可出現(xiàn)癌腫阻塞鼻孔導(dǎo)致的鼻塞等癥狀[10]。鼻咽癌的發(fā)生是由EB病毒感染﹑化學(xué)致癌物及基因、遺傳學(xué)變化等多個(gè)因素綜合作用導(dǎo)致的結(jié)果[11，12]。對于早期鼻咽癌患者，由于病情較輕，常規(guī)的放化療等治療方法可以有效控制病情進(jìn)展，但晚期鼻咽癌療程長，藥物總量多，加大了毒性反應(yīng)的發(fā)生率，患者常因化療導(dǎo)致的自體免疫功能抑制而降低療效，或因不能耐受化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)終止治療，從而影響臨床治療效果。因此，尋找合適的治療方案，在晚期鼻咽癌患者化療同時(shí)聯(lián)合使用可以增強(qiáng)治療效果、減少化療引起的毒副反應(yīng)、改善患者預(yù)后的藥物顯得尤為重要。

本研究中鼻咽癌患者均采用DP方案(順鉑+多西他賽)進(jìn)行化療。順鉑是細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，具有較強(qiáng)的廣譜抗腫瘤作用，其作用機(jī)制主要是通過抑制DNA的復(fù)制過程，而將細(xì)胞周期阻滯于G2期，還可明顯抑制腫瘤血管新生。多西他賽屬于紫杉醇類藥物，是從紫杉葉中將前體物提取并經(jīng)半合成制得，從20世紀(jì)90年代開始就被廣泛用于各種惡性腫瘤的治療。多西他賽的作用機(jī)制是：①與細(xì)胞微管的β位點(diǎn)特異性結(jié)合，在提高微管裝配的同時(shí)，阻止其解聚，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分化與增殖的作用；②干擾細(xì)胞分裂并阻斷細(xì)胞有絲分裂M期，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的作用；③還可抑制腫瘤血管的形成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到阻斷病情蔓延、轉(zhuǎn)移的效果[13]。順鉑和多西他賽在臨床上對多種腫瘤均具有較好的抑制作用，但隨著應(yīng)用頻率的增加，其不良反應(yīng)也隨之增多，這些不良反應(yīng)主要包括消化道反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性、骨髓抑制、過敏反應(yīng)等[14]，因順鉑為高致吐化療藥，其最常見的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和骨髓抑制等。

參麥注射液是經(jīng)典的中醫(yī)方劑，是由紅參、麥冬和五味子提取而制得的純中藥注射液，具有益氣固脫、補(bǔ)心復(fù)脈、養(yǎng)陰生津之功效。參麥注射液中的有效成分主要是人參皂苷、參冬皂苷、參冬黃酮、參冬多糖等[15]，這些成分具有廣泛的藥理作用。參麥注射液中的人參成分，能夠抑制患者惡性腫瘤組織與細(xì)胞的生長速度，并且可有效促進(jìn)患者骨髓內(nèi)的中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞等多種細(xì)胞的增殖與分化；而參麥注射液中的其他成分麥冬皂苷、多糖等，能夠明顯提高腫瘤患者的抵抗能力，提高機(jī)體的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，抑制化療對機(jī)體組織的損傷等。研究表明，參麥注射液對乳腺癌、肺癌、肝癌等都具有較好的抑制作用[16，17]。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是個(gè)極其復(fù)雜的過程，涉及多種機(jī)制，單純的藥物化療并不能有效控制腫瘤的生長[18]，機(jī)體的免疫功能還會(huì)因此受到嚴(yán)重的損傷[19]。在利用化療藥物的細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)，聯(lián)合使用參麥注射液可提高機(jī)體免疫力，相互協(xié)同，共同發(fā)揮治療效果。

參麥注射液抗腫瘤的作用機(jī)制可能與其抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能有關(guān)。人參是一種常見的中草藥，具有補(bǔ)氣固脫、生津安神的功效。人參中富含的人參皂苷可能通過提高肝臟和脾臟中NK細(xì)胞對穿孔素、顆粒酶B的分泌來殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的生長，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。且人參皂苷還能夠通過調(diào)控人肺癌細(xì)胞A549中ROS途徑，進(jìn)而抗腫瘤生長、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及腫瘤血管的生成[21]。麥冬養(yǎng)陰生津、潤肺清心，麥冬中含有的麥冬多糖及皂苷B分別具有明顯的抗氧化作用和抑菌活性[22]。高山等[23]觀察參麥注射液在宮頸癌同期放化療中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用參麥注射液可以提高患者生存率，降低放射性腸炎的發(fā)生率，且安全可靠，可有效避免因放化療出現(xiàn)的機(jī)體免疫功能低下等毒副作用。吳兆成[24]采用參麥注射液聯(lián)合小劑量5-FU治療胰腺癌術(shù)后化療患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參麥注射液聯(lián)合小劑量5-FU能夠通過增加CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+/CD8+的比值，并上調(diào)血清中免疫球蛋白IgG、Ig和IgM的濃度來提高腫瘤患者的免疫能力。

本研究采用參麥注射液聯(lián)合使用DP的化療方案治療晚期鼻咽癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組的客觀緩解率(ORR)為82.0%，臨床獲益率(CBR)為98.0%，與單純使用DP化療的對照組(客觀緩解率64.0%，臨床獲益率86.0%)相比，客觀緩解率和臨床獲益率均明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示參麥注射液具有很好的抗鼻咽癌的作用。兩組患者經(jīng)過治療后，均出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損傷等毒副作用，不良反應(yīng)分級主要是Ⅰ～Ⅱ級，而聯(lián)合使用參麥注射液的觀察組在白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和惡心嘔吐方面的發(fā)生率明顯減少，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明參麥注射液對化療藥物所致的胃黏膜損傷具有預(yù)防和保護(hù)作用，能夠有效減輕化療藥物引起的胃腸道反應(yīng)，增強(qiáng)患者對化療藥物的耐受性，提高治療效果，改善患者的生活質(zhì)量。本研究還對兩組患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者1年和2年生存率分別為96.0%、82.0%，與對照組(1年和2年生存率分別為84.0%、70%)相比明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，采用參麥注射液輔助治療DP化療的晚期鼻咽癌患者，在增強(qiáng)化療藥物抗腫瘤作用的同時(shí)，大大降低了化療導(dǎo)致的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，對于改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生命，具有積極的臨床意義，值得推廣應(yīng)用。