重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死合并心力衰竭的效果

吳瓊 陳還珍 蓋婉麗

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)(吳瓊、蓋婉麗)；030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)科(陳還珍)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是常見的心血管疾病，可引起心排量降低，導(dǎo)致組織的灌注不足、淤血。據(jù)統(tǒng)計，約56%AMI患者出現(xiàn)心功能下降，約1/3患者進(jìn)展為心力衰竭[1]。隨著院前急救系統(tǒng)的完善和院內(nèi)綠色通道的建立，AMI患者可行溶栓、急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、急診冠狀動脈旁路移植術(shù)等再灌注治療，病死率顯著降低(4.1%)[2]，但部分患者再灌注治療后仍會出現(xiàn)心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此早期積極控制心力衰竭的進(jìn)展，是阻抑心室重構(gòu)、改善心室功能、降低主要不良心臟事件(major adverse cardiac event，MACE)的重要環(huán)節(jié)。目前，β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、醛固酮受體拮抗劑等藥物可抑制心室重構(gòu)，改善患者預(yù)后。本研究擬觀察AMI合并心力衰竭患者早期應(yīng)用重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)的臨床療效。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2016年6月～2017年8月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的AMI合并心力衰竭(Killip分級Ⅱ～Ⅲ級)患者共92例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組。觀察組44例，對照組48例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)AMI的診斷符合《急性ST段抬高型心肌梗死的診斷和治療指南》[3]和《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]；(2)心力衰竭(Killip分級Ⅱ～Ⅲ級)，Killip分級依據(jù)：Ⅰ級：無心力衰竭征象；Ⅱ級：肺啰音出現(xiàn)范圍小于兩肺野的50%；Ⅲ級：肺啰音出現(xiàn)范圍大于兩肺的50%；Ⅳ級：心原性休克。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心原性休克或收縮壓<90 mmHg；既往有心肌梗死及心力衰竭史；心臟瓣膜病；擴(kuò)張型心肌病、肥厚性心肌病、限制型心肌病、甲亢性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性；縮窄性心包炎；重度主動脈瓣狹窄；急、慢性肺動脈栓塞；嚴(yán)重肝、腎功能障礙；惡性腫瘤、結(jié)締組織??；機(jī)械輔助通氣；哺乳、懷孕或計劃懷孕。

1.3 方法

兩組患者均給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、培哚普利叔丁胺片、螺內(nèi)酯片、托拉塞米注射液、硝酸甘油注射液等常規(guī)藥物治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用rhBNP(新活素，廠家：深圳市康哲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 S20050033)，以0.0075～0.015 μg·kg-1·min-1連續(xù)24 h靜脈微量泵入，持續(xù)3～5 d。電話或門診隨訪12個月，在隨訪過程中根據(jù)心率、血壓調(diào)整用藥(琥珀酸美托洛爾緩釋片11.875～47.5 mg/d，培哚普利叔丁胺片2～8 mg/d，螺內(nèi)酯片10～20 mg/d)。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)心電監(jiān)護(hù)儀24 h連續(xù)動態(tài)監(jiān)測心率、血壓；(2)24 h尿量；(3)尿素氮、血清肌酐、肌酐清除率等，于入院第1天、治療后第7天檢測N末端利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)；(4)sST2值的測定：入選患者均于入院第1天、治療后第7天采取靜脈血用ELISA法測定sST2值(R&D公司，美國)，采用山西醫(yī)科大學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Thermo Scientific酶標(biāo)儀在450 nm波長(矯正波長540～570 nm)進(jìn)行比色分析讀取數(shù)值；(4)治療前、治療后第7天及隨訪3個月、6個月、12個月分別進(jìn)行超聲心動圖檢查，測定左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)；(5)12個月后隨訪兩組MACE事件，包括心絞痛、因心力衰竭再入院和死亡等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組的基線資料比較

兩組患者年齡、性別、體重、高血壓、糖尿病、Killip分級、冠狀動脈病變支數(shù)、梗死部位、血管再通情況等均相似(均為P>0.05)(表1)。

表1 觀察組和對照組的基線資料比較

2.2 兩組治療前后心率、血壓和尿量的比較

治療后兩組的心率均降低，觀察組心率降低程度大于對照組[(68.66±9.24)次/min比(79.71±7.14)次/min，P<0.05]；治療后觀察組和對照組的收縮壓[(119.31±11.21)mmHg比(120.69±9.01)mmHg]、舒張壓[(68.57±4.04)mmHg比(70.10±8.82)mmHg]均下降，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；治療后兩組24 h尿量均有所增加，觀察組24 h尿量增加明顯高于對照組[(2539.20±479.85)ml比(2290.00±286.76)ml，P<0.05]。

2.3 兩組治療前后肌酐清除率、NT-proBNP和sST2的比較

治療后，觀察組的肌酐清除率較對照組明顯升高[(106.51±36.57)%比(89.27±27.83)%，P<0.05]；兩組NT-proBNP水平均降低，與對照組比較，觀察組NT-proBNP水平降低更明顯[(2008.97±863.51)ng/L比(3142.79±1242.20)ng/L，P<0.05]；兩組sST2水平均降低，與對照組比較，觀察組sST2水平降低更明顯[(33.16±18.95)ng/L比(49.79±25.95)ng/L，P<0.05]。

2.4 兩組心功能的比較

治療后，相比于對照組，觀察組LVEF值明顯較高(P<0.05)；LVEDV、LVESV均明顯低于對照組(均為P<0.05)；隨訪3個月、6個月、12個月，觀察組的LVEF值均高于對照組(P<0.05)，LVEDV和LVESV值均低于對照組(均為P<0.05)(表2)。

表2 兩組不同時間段的心功能比較

2.5 兩組主要心臟不良事件發(fā)生率的比較

觀察組和對照組的心絞痛(27.3%比41.7%)、因心力衰竭再入院(6.8%比20.8%)和MACE(36.4%比64.6%)均顯著低于對照組(均為P<0.05)，全因死亡率(2.3%比2.1%)相似(P>0.05)。

3 討論

AMI可導(dǎo)致心肌收縮力減低，心輸出量減少，神經(jīng)-體液因素過度激活，引起血流動力學(xué)障礙及水鈉潴留，誘發(fā)和加重急性心力衰竭，且導(dǎo)致左室重構(gòu)，遠(yuǎn)期心功能降低。盡管溶栓、冠狀動脈介入術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)等及時開通梗死相關(guān)的血管，減少心肌梗死面積；而ACEI/ARB類、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物治療可進(jìn)一步改善預(yù)后。然而有證據(jù)表明[5]，應(yīng)用最優(yōu)的治療方案后仍有約31%的患者出現(xiàn)進(jìn)行性心功能惡化。

sST2在AMI和急性心力衰竭等心肌超負(fù)荷時，剩余存活的心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞受到牽拉刺激而釋放增加，可在心室重構(gòu)和心肌纖維化中起重要作用[6-7]。2017年美國心臟協(xié)會/心臟病學(xué)學(xué)會制定的心力衰竭指南推薦sST2為新的反映心室肌張力、心肌纖維化和心室重構(gòu)的生物標(biāo)志物。近年，我們研究組進(jìn)行了sST2對AMI患者有短期預(yù)后的評估價值的研究，發(fā)現(xiàn)AMI患者sST2水平明顯升高，且心功能越差則sST2水平越高，sST2水平對AMI患者短期預(yù)后的價值高于NT-proBNP，高水平sST2提示短期預(yù)后較差[8]；也研究了sST2水平對冠心病患者心功能有預(yù)測價值，但與NT-proBNP相比差異無統(tǒng)計學(xué)差異[9]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組心率、尿量、NT-proBNP水平均有所改善，與對照組比較，觀察組的改善更明顯，這與Xu等[10]研究結(jié)果一致。觀察組給予rhBNP治療后可使患者血壓降低，因此需注意調(diào)整微量泵泵入濃度可避免低血壓、低灌注的出現(xiàn)；觀察組給予rhBNP治療后可一定程度降低血鉀，可在給予補(bǔ)充相應(yīng)電解質(zhì)后糾正。本研究結(jié)果提示，觀察組的肌酐清除率較治療前明顯升高，且與對照組比較有明顯差異，故rhBNP對AMI患者的腎功能有保護(hù)作用，這與既往研究結(jié)果一致[11]。與對照組比較，觀察組治療后sST2值明顯降低，提示rhBNP可減輕心臟前、后負(fù)荷，可早期有效抑制心肌纖維化和心室重構(gòu)。本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的LVEF值均明顯高于照組，LVEDV、LVESV均明顯低于對照組，且BELIEVE試驗(yàn)等研究的結(jié)果也顯示AMI合并心力衰竭患者早期應(yīng)用rhBNP后使減輕心室重構(gòu)[12]，且有研究也顯示rhBNP治療后隨訪6個月心臟超聲的每搏輸出量、LVEF值高于對照組，左室舒張末期內(nèi)徑明顯降低，均提示加用rhBNP可有效抑制心室重構(gòu)，顯著改善患者心功能[13]。12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組的MACE發(fā)生率明顯低于對照組，其中心絞痛和因心力衰竭再入院率均明顯低于對照組，這表明rhBNP可顯著改善患者活動耐力和生活質(zhì)量；而兩組的全因死亡率相似，這可能與隨訪時間短、觀察例數(shù)少有關(guān)。

綜上所述，對于AMI合并心力衰竭患者，早期靜脈應(yīng)用rhBNP有顯著臨床療效，并可一定程度改善患者腎功能，可通過抑制心室重構(gòu)改善患者預(yù)后。

利益沖突：無