左西孟旦在急性前壁心肌梗死合并心力衰竭患者中的應(yīng)用

王芳 徐承義 劉心甜 吳明祥 劉成偉 蘇晞

430022 武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary intenrention，PPCI)是急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)首選治療方法[1]。盡管PPCI可以有效開通閉塞冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)血流，縮小心肌梗死面積，部分患者在PPCI術(shù)后數(shù)天內(nèi)仍可發(fā)生心力衰竭(以下簡稱心衰)。左西孟旦是一種鈣增敏劑，已被指南推薦用于抗心衰治療，且療效優(yōu)于多巴胺和多巴酚丁胺[2]。RUSSLAN研究證實(shí)，左西孟旦治療STEMI合并左心衰的療效顯著且安全性好[3]，國產(chǎn)左西孟旦在失代償性心衰中亦取得較好療效。但其在PPCI術(shù)后STEMI合并心衰人群中的臨床研究資料較少。故本文探討左西孟旦在PPCI術(shù)后急性前壁心肌梗死合并心衰(包括心原性休克)患者中的有效性與安全性，旨在為此類患者臨床治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集2015—2016年在武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科監(jiān)護(hù)室住院的87例STEMI患者，心梗定位在前壁或廣泛前壁，均已接受PPCI治療，術(shù)前合并或術(shù)后72 h內(nèi)出現(xiàn)心衰。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，即研究組44例和對照組43例。研究組在標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上給予左西孟旦(悅文，齊魯制藥有限公司)持續(xù)24 h靜脈泵入，對照組僅給予標(biāo)準(zhǔn)化治療。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿足以下三點(diǎn)：(1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，起病12 h內(nèi)；(2)已行PPCI或靜脈溶栓未通行補(bǔ)救性PCI治療，罪犯血管是左前降支，術(shù)中成功開通并置入藥物洗脫支架，術(shù)后TIMI血流3級(jí)；(3)入院時(shí)已存在或PPCI術(shù)后72 h內(nèi)出現(xiàn)的心衰，心功能分級(jí)Killip≥Ⅱ級(jí)，包括心原性休克。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>75歲；(2)合并嚴(yán)重感染；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全；(4)中至重度的貧血，血紅蛋白<90 g/L；(5)心房顫動(dòng)或心室率>120 次/min；(6)限制性心肌病、肥厚型梗阻性心肌病等引起左室流出道顯著梗阻的心臟疾病；(7)慢性心衰；(8)對左西孟旦或其任一成分過敏。

1.3 方法

研究方法：單中心、前瞻性、隨機(jī)、對照分析。

研究組給藥方法：左西孟旦持續(xù)靜脈泵入，初始30 min給予負(fù)荷劑量12 μg/kg，后調(diào)整為0.1 μg·kg-1·min-1，總療程24 h。對于收縮壓<100 mmHg的患者，不需負(fù)荷劑量，可直接用維持劑量。左西孟旦藥物治療期間，若發(fā)生低血壓，如收縮壓<80 mmHg，或主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏治療患者平均動(dòng)脈壓下降>10 mmHg，按以下流程處理：(1)補(bǔ)充容量；(2)調(diào)整左西孟旦劑量為0.05 μg·kg-1·min-1；(3)經(jīng)處理后血壓仍繼續(xù)下降，可考慮靜脈輸注去甲腎上腺素，或必要時(shí)停止左西孟旦治療。

標(biāo)準(zhǔn)化治療的定義：按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》推薦[2]，除心原性休克患者，禁止使用正性肌力藥物，低血壓狀態(tài)的患者可使用去甲腎上腺素。

臨床癥狀評估中，呼吸困難程度分為平臥位、夜間陣發(fā)性、半臥位和端坐呼吸困難4個(gè)等級(jí)。參考呼吸困難程度定義呼吸困難評分標(biāo)準(zhǔn)：平臥位睡眠計(jì)4分，夜間陣發(fā)性呼吸困難計(jì)3分，半臥位睡眠計(jì)2分，端坐呼吸計(jì)1分。由2位中級(jí)或以上職稱臨床醫(yī)生判斷。

藥物有效性評估，即主要終點(diǎn)是從研究基線至第5天呼吸困難評分的改變，基于左西孟旦藥理學(xué)特性[4]，評分的時(shí)間截點(diǎn)依次是基線(d0)、24 h(d1)、48 h(d2)、72 h(d3)、第5天(d5)。次要終點(diǎn)包括N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)的變化及6個(gè)月隨訪臨床事件，包括心原性死亡與因心衰再次住院。藥物安全性評估，包括低血壓、竇性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、室性心律失常及缺血事件發(fā)生率。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。患者出院后，對患者在心內(nèi)科門診或電話定期隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料

研究組的肌鈣蛋白I峰值高于對照組(P=0.042)，余基線臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 冠狀動(dòng)脈造影特征與PPCI相關(guān)數(shù)據(jù)

PPCI-研究基線時(shí)間在研究組早于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.098)。余冠狀動(dòng)脈造影特征與PPCI相關(guān)數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 有效性終點(diǎn)

主要終點(diǎn)呼吸困難評分從研究基線至d5，d3、d5均顯著改善(均為P<0.05)。研究組d2、d3、d5時(shí)呼吸困難評分總和分別較研究基線顯著升高24.0%、26.2%和41.3%，對照組d3、d5時(shí)呼吸困難評分總和分別較研究基線顯著升高17.1%和23.8%，見表3。

研究組d5時(shí)NT-proBNP水平較對照組顯著下降(P=0.021)。研究組循環(huán)輔助器械成功撤除率顯著高于對照組(P=0.045)。兩組的住院期間心原性死亡與因心衰再次住院總體發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(29.5%比37.2%，χ2=0.575，P=0.448)，見表3。

2.4 安全性終點(diǎn)

研究組d0～d1低血壓(收縮壓<90 mmHg或平均動(dòng)脈壓下降>10 mmHg)的發(fā)生率高于對照組(39.5%比18.6%，χ2=4.261，P=0.039)，但兩組間去甲腎上腺素治療并無顯著差異。因低血壓發(fā)作，研究組4例患者調(diào)整左西孟旦藥物劑量，1例患者停用藥物，1例因持續(xù)快速率房顫停用藥物。竇性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速和心肌缺血發(fā)作在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組的基線臨床資料比較

表2 兩組的冠狀動(dòng)脈造影特征與PPCI數(shù)據(jù)比較

表3 兩組有效性終點(diǎn)比較

注：a正性肌力藥物，除左西孟旦外，僅限于多巴胺與多巴酚丁胺；b循環(huán)輔助器械包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)(IABP)與體外膜肺氧合(ECMO)，成功撤除指研究第5天時(shí)IABP或ECMO已撤除，且在撤除后24 h內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)與心衰癥狀穩(wěn)定或僅需藥物干預(yù)，無需再次置管；c有創(chuàng)通氣成功撤除指患者呼吸功能改善，研究第5天時(shí)氣管插管已拔除，且在拔除后24 h內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)與呼吸功能穩(wěn)定，無需二次插管

3 討論

左西孟旦通過結(jié)合于心肌細(xì)胞上的肌鈣蛋白C促進(jìn)心肌收縮，并通過介導(dǎo)ATP敏感的鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應(yīng)。LIDO研究表明，左西孟旦可改善低心排心衰患者的急性期血流動(dòng)力學(xué)和6個(gè)月隨訪的生存率，且療效優(yōu)于多巴酚丁胺。目前，左西孟旦在PPCI術(shù)后急性心肌梗死合并心衰患者中的有效性與安全性的研究較少。早期研究證實(shí)，左西孟旦能降低STEMI合并心衰患者的死亡率，且不增加低血壓、心肌缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[3]。Mahara等[5]研究顯示，接受血運(yùn)重建治療后的STEMI合并心衰患者應(yīng)用左西孟旦能進(jìn)一步降低死亡率。

呼吸困難評分作為心衰癥狀的量化指標(biāo)，能客觀評估呼吸困難的程度。張宇輝等[6]發(fā)現(xiàn)，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦能明顯改善急性失代償性心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)和呼吸困難，且耐受性和安全性良好。本研究同樣證實(shí)，左西孟旦能顯著改善患者呼吸困難。應(yīng)用左西孟旦第3天呼吸困難評分較對照組顯著提高，第5天時(shí)NT-proBNP顯著下降(P<0.05)；治療第5天時(shí)上述進(jìn)一步改善，可能與左西孟旦的活性代謝產(chǎn)物濃度在用藥后第3～5天達(dá)峰有關(guān)[4]?；颊卟∏楦纳?，本研究中顯示在第5天循環(huán)輔助器械成功撤除比例較對照組顯著提高。此外，左西孟旦還具有減輕缺血再灌注損傷所致的心肌頓抑、提高心肌收縮力的作用，進(jìn)一步改善心衰癥狀[7]。

本研究臨床終點(diǎn)為6個(gè)月隨訪時(shí)心原性死亡與因心衰再次住院的復(fù)合事件，研究組發(fā)生率傾向于低于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.448)。SURVIVE研究同樣未證實(shí)急性失代償性心衰合并左室射血分?jǐn)?shù)<30%患者的生存率能從左西孟旦治療中獲益[8]。此外，接受血運(yùn)重建治療后急性心肌梗死合并心衰的患者，無論是否出現(xiàn)心原性休克，左西孟旦僅能改善臨床癥狀和急性期血流動(dòng)力學(xué)，并不能降低死亡率[9]。同時(shí)，左西孟旦治療心衰的遠(yuǎn)期效果，目前的研究尚無定論。Pollesello等[10]對來自8個(gè)國家16個(gè)不同研究中心的25項(xiàng)薈萃分析進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)左西孟旦能有效降低患者死亡率。但多數(shù)納入的研究已排除合并心原性休克患者，且未嚴(yán)格區(qū)分心肌梗死的部位。本研究將特定梗死部位的心肌梗死患者納入分析(前壁或廣泛前壁)，雖未證實(shí)左西孟旦有益于降低臨床死亡率，但能有效改善臨床癥狀，并有降低總體臨床事件發(fā)生率的趨勢，對臨床應(yīng)用左西孟旦具有一定指導(dǎo)價(jià)值。

在安全性方面，左西孟旦組低血壓的發(fā)生率高于對照組(P=0.039)，但兩組間去甲腎上腺素治療比例以及因低血壓停藥的比例并無顯著差異。除低血壓外，應(yīng)用左西孟旦最常見的不良反應(yīng)是心房顫動(dòng)。研究組心房顫動(dòng)的發(fā)生率高達(dá)25.0%，高于SURVIVE研究[8]，但與對照組發(fā)生率相似。此外，納入的心原性休克患者對左西孟旦治療表現(xiàn)出較好的耐受性。

左西孟旦能夠快速改善接受血運(yùn)重建治療的急性前壁心肌梗死合并心衰患者的呼吸困難癥狀，但不能減少6個(gè)月復(fù)合臨床終點(diǎn)事件，藥物治療耐受性良好。本研究存在以下不足：單中心研究、樣本量少、納入患者起病-首次醫(yī)療接觸時(shí)間長、非盲法研究、是否需要排除心原性休克患者存在爭議、主要終點(diǎn)(呼吸困難評分)具有主觀性、隨訪時(shí)間短等。未來需要設(shè)計(jì)更完善的研究，進(jìn)一步評估左西孟旦的療效。

利益沖突：無