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    NLRC4炎性小體及相關(guān)疾病

    2019-07-16 00:56:34趙夢珠
    關(guān)鍵詞:焦亡小體基因突變

    羅 藝,趙夢珠,吳 迪,沈 敏

    固有免疫是機(jī)體抵御病原微生物入侵的第一道防線,主要通過模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)識別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)或內(nèi)源性的損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs),激活下游信號通路,促進(jìn)炎癥因子的分泌及炎癥的產(chǎn)生。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)樣受體(NOD-like receptor, NLR)家族是位于細(xì)胞質(zhì)中的一類PRRs,可劃分為多個亞家族,包括NLRA、NLRB、NLRC和NLRP等。NLR識別并結(jié)合配體后,可裝配形成炎性小體,炎性小體活化后能激活半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶-1(caspase-1),促進(jìn)白介素(interleukine,IL)-1β、IL-18前體的切割、成熟和分泌,參與炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)等過程[1]。目前研究較廣泛的炎性小體主要有NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP12、黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)炎性小體等。本文主要介紹NLRC4炎性小體的構(gòu)成、活化機(jī)制、作用機(jī)制及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。

    1 NLRC4炎性小體的構(gòu)成

    炎性小體由受體蛋白、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)和caspase-1前體(pro-caspase-1)三個部分構(gòu)成,其中受體蛋白主要包括NLRs(如NLRP1、NLRP3、NLRC4)和HIN200家族蛋白(如AIM2)[2]。

    NLRC4炎性小體中的受體蛋白為NLRC4(圖1)。NLRC4又被稱為IPAF(IL-1β converting enzyme protease activating factor, IL-1β轉(zhuǎn)換酶蛋白激活因子),為NLR家族成員。NLRC4由3個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成,其N端為caspase募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain, CARD),是效應(yīng)結(jié)構(gòu)域,可募集并活化pro-caspase-1,負(fù)責(zé)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。中間為NOD結(jié)構(gòu)域,又稱NACHT結(jié)構(gòu)域,是NLR家族成員共有的特征性結(jié)構(gòu)域,包括核苷酸結(jié)合域(nucleotide binding domain, NBD)、2個螺旋結(jié)構(gòu)域(helical domain, HD1、HD2)和翼狀螺旋結(jié)構(gòu)域(winged-helical domain, WHD),自N端至C端依次為NBD-HD1-WHD-HD2,可介導(dǎo)NLR分子的寡聚反應(yīng),改變其構(gòu)型。C端為亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域(leucin rich repeat, LRRs),負(fù)責(zé)識別和結(jié)合PAMP等配體。ASC為銜接蛋白,由熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domain,PYD)和CARD結(jié)構(gòu)域組成,其一端與NLRC4蛋白連接,另一端通過自身的CARD結(jié)構(gòu)域募集pro-caspase-1。Pro-caspase-1為無活性形式,激活后成為caspase-1,是炎性小體的重要組成部分,可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡(pyroptosis)。

    與NLRP3和AIM2依賴于ASC募集pro-caspase-1不同,由于NLRC4存在CARD結(jié)構(gòu)域,NLRC4可在沒有ASC的情況下直接募集和活化pro-caspase-1[3]。另有研究表明,若缺乏ASC,則caspase-1的活化和IL-1β、IL-18的分泌均減少,而細(xì)胞焦亡過程不受影響,說明ASC在促炎細(xì)胞因子的分泌過程中有重要作用,但具體機(jī)制尚不明確[4-5]。

    2 NLRC4炎性小體的活化和作用機(jī)制

    在無活化信號時,NLRC4通過LRR結(jié)構(gòu)域折疊使其靠近NOD結(jié)構(gòu)域,抑制自身多聚體化而使其處于非活化狀態(tài),在NOD結(jié)構(gòu)域內(nèi)由HD1、WHD、HD2形成一個特殊的ADP結(jié)合囊,穩(wěn)定NLRC4的非活性構(gòu)象。當(dāng)有細(xì)菌感染等活化信號出現(xiàn)時,LRR結(jié)構(gòu)域識別配體,引起自身構(gòu)象變化,促進(jìn)ADP轉(zhuǎn)化為ATP,解除LRR所介導(dǎo)的對NOD結(jié)構(gòu)域寡聚化的抑制,觸發(fā)寡聚體化繼而暴露出CARD效應(yīng)結(jié)構(gòu)域,NLRC4炎性小體被激活,引起caspase-1的活化,觸發(fā)炎癥反應(yīng)[6]。

    革蘭陰性致病菌,如鼠傷寒沙門菌、弗氏志賀菌、銅綠假單胞菌、嗜肺軍團(tuán)菌等,可通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)(type three secretion system,T3SS)的跨膜膜針狀結(jié)構(gòu)將其鞭毛蛋白或PrgJ樣桿狀蛋白導(dǎo)入宿主細(xì)胞內(nèi),激活NLRC4炎性小體,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞死亡和促炎細(xì)胞因子釋放[7]。與NLRP3和AIM2不同,NLRC4不直接與細(xì)菌配體相互作用。NLR家族凋亡抑制蛋白(NLR family apoptosis inhibitory protein,NAIP)家族是具有3個桿狀病毒抑制凋亡蛋白重復(fù)域(baculovirus inhibit apoptosis protein repeat domain,BIR)結(jié)構(gòu)域的NLR,其作為配體受體介導(dǎo)NLRC4炎性小體活化。相關(guān)的體外實驗和小鼠體內(nèi)實驗均表明,NAIP1可與T3SS的針狀蛋白PrgI結(jié)合,NAIP2可特異性地結(jié)合T3SS的基座蛋白PrgJ,NAIP5和NAIP6可結(jié)合細(xì)菌的鞭毛蛋白,并進(jìn)一步招募NLRC4組裝形成NAIP/NLRC4炎性小體復(fù)合物,激活caspase-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[8-9]。

    圖 1 LRC4和NLRC4炎性小體結(jié)構(gòu)示意圖

    Fig 1 NLRC4 and NLRC4 Inflammasome

    IPAF:IL-1β轉(zhuǎn)換酶蛋白激活因子;CARD:caspase募集結(jié)構(gòu);NBD:核苷酸結(jié)合域;WHD:翼狀螺旋結(jié)構(gòu)域;HD:螺旋結(jié)構(gòu)域;LRR:亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域;PYD:熱蛋白結(jié)構(gòu)域

    NLRC4炎性小體活化后產(chǎn)生兩種效應(yīng)(圖2)。一方面,NLRC4炎性小體可通過ASC或NLRC4蛋白的CARD結(jié)構(gòu)域募集pro-caspase-1,在CARD-CARD相互作用下使兩個相鄰的pro-caspase-1發(fā)生自身水解,產(chǎn)生具有活性的caspase-1,進(jìn)一步剪切pro-IL-1β和pro-IL-18,分泌成熟的IL-1β和IL-18,引起炎癥反應(yīng)。另一方面,caspase-1可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡(pyroptosis)。細(xì)胞焦亡是一種細(xì)胞程序性死亡,表現(xiàn)為細(xì)胞脹大,最終導(dǎo)致胞膜破裂、細(xì)胞內(nèi)容物釋放,引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。在所有炎性caspase中(包括caspase-1)存在共同的底物蛋白消皮素D(Gasdermin D,GSDMD),它屬于一個名為gasdermin的蛋白家族,該家族還包括GSDMA,GSDMB,GSDMC,DFNA5(GSDME),DFNB59等。炎性caspase通過切割GSDMD釋放其N端結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域可以識別并結(jié)合細(xì)胞膜上的磷脂類分子,在胞膜上形成孔道,導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓變化,最終引發(fā)細(xì)胞焦亡[10]。細(xì)胞焦亡除了能引起宿主的炎癥反應(yīng),還能通過胞膜孔道捕獲致病菌,防止細(xì)菌感染其他細(xì)胞,促進(jìn)宿主啟動免疫防御清除致病菌[11-12]。

    圖 2 NLRC4炎性小體的活化機(jī)制Fig 2 Activation mechanism of NLRC4 inflammasomeT3SS:Ⅲ型分泌系統(tǒng);NAIP:NLR家族凋亡抑制蛋白;hNAIP:人NLR家族凋亡抑制蛋白

    3 NLRC4炎性小體相關(guān)疾病

    3.1 NLRC4炎性小體病——3種表型:AIFEC、NOMID、FCAS4

    自身炎癥性疾病是一種系統(tǒng)性或器官特異性炎癥,大多是由固有免疫通路失調(diào)和過度活躍引起的,并且多為單基因疾病[13]。目前研究較多的主要有3種表型,分別為自身炎癥伴嬰兒小腸結(jié)腸炎(autoinflammation with infantile enterocolitis,AIFEC)、新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾病(neonatal onset multi-system inflammatory disease,NOMID)和家族性寒冷性自身炎癥綜合征4(familial cold autoinflammatory syndrome 4,F(xiàn)CAS4)[14]。AIFEC和NOMID與NLRC4基因HD-1和NBD亞結(jié)構(gòu)域變異相關(guān)(S171F,T177A,T337S,T337N和V341A),而FCAS4與WHD亞結(jié)構(gòu)域變異(H443P和S445P)相關(guān)(圖3)。據(jù)報道,WHD結(jié)構(gòu)域的變異可能會不同程度地促進(jìn)caspase-8介導(dǎo)的細(xì)胞死亡,而HD-1的變異則不會[15]。NLRC4突變促進(jìn)了NLRC4炎性小體的異常激活、IL-1β和IL-18的產(chǎn)生以及巨噬細(xì)胞的死亡,其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    2014年的兩項研究最先報道了一組NLRC4炎性小體病,闡述了NLRC4功能性獲得性突變是嬰兒小腸結(jié)腸炎和反復(fù)發(fā)生巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome, MAS)的病因,并與新生兒死亡有關(guān)[16-17]。后來人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)將這類疾病命名為AIFEC。AIFEC是一種慢性炎癥性疾病,伴有可危及生命的超急性發(fā)作,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、分泌性腹瀉,以及外周血細(xì)胞計數(shù)降低、肝功能障礙、凝血功能障礙、血清鐵蛋白顯著升高和骨髓噬血細(xì)胞現(xiàn)象等MAS表現(xiàn),并有血清IL-18明顯升高(常>104 pg/ml)[14, 17-18]。

    NOMID屬于冷炎素相關(guān)周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndromes,CAPS)中的一組疾病,既往認(rèn)為與NLRP3基因突變有關(guān)。NOMID的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹(尤其是蕁麻疹)、關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥(感覺神經(jīng)性聾、無菌性腦膜炎、腦積水、腦萎縮、智力發(fā)育遲滯等)。2017年,Kawasaki等[19]報道了第一例體細(xì)胞NLRC4突變所致與NOMID臨床表現(xiàn)一致的病例。目前尚未有其他病例報道。

    FCAS1是另一組屬于CAPS的疾病,同樣與NLRP3基因突變有關(guān),但臨床表現(xiàn)較NOMID更加輕微,主要表現(xiàn)為遇冷發(fā)生的一過性發(fā)熱、蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀。2014年,Kitamura等[20]曾報道過一個存在NLRC4基因突變的家系,突變患者的臨床表現(xiàn)為新生兒發(fā)熱、感冒誘發(fā)的蕁麻疹和關(guān)節(jié)炎,患者的細(xì)胞在體外寒冷環(huán)境下分泌IL-1β明顯增多,IL-18的水平未檢測。由于該組NLRC4基因突變患者臨床表現(xiàn)與NLRP3相關(guān)的FCAS1有相似的臨床表現(xiàn),因此被稱為FCAS4。2017年,另一項研究報道了以皮膚紅斑結(jié)節(jié)、蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛和晚發(fā)性腸胃炎為主要癥狀的一組病人,在這組病人中發(fā)現(xiàn)了一種新的NLRC4基因突變S445P,并且該組病人的IL-18明顯升高[21]。該研究也首次對NLRC4功能性獲得性突變患者皮膚病變的組織病理學(xué)進(jìn)行了描述,皮膚活檢顯示真皮淋巴細(xì)胞-組織細(xì)胞浸潤。

    在缺乏針對 NLRC4基因突變的特異性治療的情況下,目前主要以下游炎癥介質(zhì)作為治療靶點。經(jīng)研究已證實有效的藥物有重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、靜脈輸注丙種球蛋白,現(xiàn)正在進(jìn)行臨床試驗的藥物有重組IL-18結(jié)合蛋白和抗IFN-γ單克隆抗體[19,21-22]。

    3.2 細(xì)菌感染

    NLRC4炎性小體在促進(jìn)腸道細(xì)菌病原體的清除方面起著重要作用。Sellin 等[23]的研究顯示,在小鼠腸上皮細(xì)胞中,缺失NAIP1-6導(dǎo)致感染早期沙門氏菌的細(xì)菌負(fù)荷增加,說明感染的腸上皮細(xì)胞排出沙門氏菌依賴于NAIP蛋白在腸道中的表達(dá)。對特異性敲除NLRC4的腸上皮細(xì)胞的研究證明,NLRC4通過激活caspase-1和caspase-8介導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡,促進(jìn)感染性腸上皮細(xì)胞的排出[24]。然而,Chen等[25]發(fā)現(xiàn),與巨噬細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞不同,沙門氏菌感染小鼠中性粒細(xì)胞后并不發(fā)生細(xì)胞焦亡,而是在感染部位持續(xù)產(chǎn)生IL-1β,使促炎作用和抗菌效應(yīng)最大化。另外,Hermansson等[26]研究發(fā)現(xiàn),志賀菌感染上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞等不同的細(xì)胞后,均可調(diào)控炎性小體活化的“開關(guān)”,抑制炎性小體的活化,發(fā)生免疫逃避,導(dǎo)致細(xì)菌感染。

    嗜肺軍團(tuán)菌可經(jīng)呼吸道吸入引起軍團(tuán)菌肺炎。嗜肺軍團(tuán)菌的鞭毛蛋白為NLRC4炎性小體的激活因子,在NAIP5和NLRC4協(xié)同作用下誘導(dǎo)caspase-1的活化[27]。同時也有研究發(fā)現(xiàn),在低嗜肺軍團(tuán)菌載量下,caspase-1的活化依賴于鞭毛蛋白和NLRC4;而在高細(xì)菌載量下,上皮細(xì)胞中caspase-1的活化不依賴NLRC4,表明NLRC4炎性小體在caspase-1活化中的作用可能與細(xì)菌載量有關(guān)[28]。最近的研究表明,腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)和活性氧(reactive oxygen species, ROS)也在控制嗜肺軍團(tuán)菌感染的固有免疫過程中發(fā)揮重要作用,而并不依賴于NLRC4和caspase-1[29]。

    圖 3 與NLRC4炎性小體病相關(guān)的NLRC4基因突變位點示意圖

    Fig 3 NLRC4 gene mutation sites associated with NLRC4 inflammasomopathies

    #:自身炎癥伴嬰兒小腸結(jié)腸炎相關(guān)的突變;+:新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾病相關(guān)的突變;*:家族性寒冷性自身炎癥綜合征4相關(guān)的突變

    銅綠假單胞菌是一種醫(yī)院內(nèi)常見的條件致病菌。Lindestam等[30]發(fā)現(xiàn),銅綠假單胞菌的菌毛蛋白也可能是NLRC4炎性小體的一種激活因子。據(jù)報道,在低細(xì)菌載量時,鞭毛蛋白激活NLRC4參與銅綠假單胞菌感染后的caspase-1活化;但在高細(xì)菌載量時,缺乏鞭毛蛋白的銅綠假單胞菌突變體仍能夠通過NLRC4活化caspase-1,其機(jī)制暫不明確。

    3.3 其他疾病

    近年來的研究揭示炎性小體激活可以導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡,造成缺血性卒中后腦損傷和神經(jīng)功能缺損。Poh等[31]的研究證實了小膠質(zhì)細(xì)胞在體外和體內(nèi)缺血條件下可釋放NLRC4炎性小體成分和促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-18),介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡,使用抑制caspase-1的藥物能夠有效抑制細(xì)胞死亡,表明NLRC4炎性小體在小膠質(zhì)細(xì)胞和腦組織中表達(dá)、組裝或激活的途徑可能是卒中的潛在治療靶點。

    炎性小體成分的基因突變可能增加人類對癌癥的易感性。一項研究表明NLRC4通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞死亡來防止結(jié)直腸癌的發(fā)生[32],但未在另一項研究中得到證實[33]。NLRC4還可以放大巨噬細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號通路,并促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ,抑制黑色素瘤小鼠的腫瘤生長[34]。另有研究發(fā)現(xiàn),NLRC4炎性小體激活引起的IL-1β分泌,可促進(jìn)脂肪細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子A表達(dá),促進(jìn)血管生成,加速乳腺癌的進(jìn)展[35]。

    NLRC4缺乏可減緩糖尿病腎病進(jìn)展,表現(xiàn)為血糖降低、尿白蛋白排泄減少。一項研究顯示,野生型糖尿病模型小鼠腎臟改變?yōu)槟I小球肥大、腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)積累,所有這些效應(yīng)在NLRC4缺陷小鼠中都得到了顯著的緩解,證明NLRC4炎性小體活化水平的降低減少了腎臟的炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞的累積,并下調(diào)NF-κB和JNK信號通路的表達(dá),改善了腎臟損傷[36]。

    4 總結(jié)

    NLRC4炎性小體不僅在防御細(xì)菌感染的固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用,也與自身炎癥性疾病密切相關(guān)。但仍有許多問題待進(jìn)一步研究,如:NLRC4炎性小體病的活化因子是什么,NLRC4基因突變引起的NLRC4炎性小體異?;罨臋C(jī)制是什么,是否還有其他的活化因子和活化途徑,NLRC4炎性小體在不同病灶部位的具體作用機(jī)制,NLRC4炎性小體激活后是否產(chǎn)生caspase-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞焦亡以外的效應(yīng),NLRC4炎性小體與其他炎性小體的相互作用等。對NLRC4炎性小體的作用機(jī)制的研究將為相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供證據(jù),并為疾病的預(yù)防和治療提供新方向。

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