生物制劑治療以心臟瓣膜病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的白塞病8例

丁艷霞，李超然，劉金晶，史 婧，李 璐，趙 巖，曾小峰，張奉春，許尚棟，鄭文潔

白塞病(Beh?et’s Disease, BD)是一種病因未明的慢性復(fù)發(fā)性血管炎性疾病，以口腔、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚病變?yōu)橹饕卣鳎衫奂叭砣魏未笮『皖愋偷难?。BD心臟受累臨床表現(xiàn)多種多樣，可以表現(xiàn)為心包炎、瓣膜病變、心臟內(nèi)血栓、心包炎、心肌損害、傳導(dǎo)系統(tǒng)受累以及冠狀動(dòng)脈病變，約占BD總數(shù)的1.0%～7.0%，病死率較高[1-3]。其中瓣膜病變起病隱匿，臨床診斷困難，且可以在BD典型癥狀前出現(xiàn)，常導(dǎo)致漏診或誤診，臨床上不乏看到心臟病變多次換瓣膜手術(shù)后發(fā)生瓣周漏、瓣膜脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥，之后才確診BD的病例。瓣膜病變主要累及主動(dòng)脈瓣，常并發(fā)升主動(dòng)脈擴(kuò)張或升主動(dòng)脈瘤，少數(shù)可見二尖瓣和三尖瓣病變，臨床表現(xiàn)以心功能不全為主，部分并發(fā)心律失常，當(dāng)內(nèi)科治療不能有效控制癥狀時(shí)，常需外科手術(shù)干預(yù)。圍手術(shù)期激素和免疫抑制劑的應(yīng)用可以減少術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，但部分患者反應(yīng)欠佳。本文回顧性分析8例應(yīng)用生物制劑治療以心臟瓣膜病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的BD患者的臨床資料，以期為BD瓣膜病變患者的治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2016年6月至2018年8月北京協(xié)和醫(yī)院收治的8例以心臟瓣膜為主要表現(xiàn)且應(yīng)用生物制劑治療的BD患者臨床資料。BD診斷(分類) 標(biāo)準(zhǔn)采用1990 年國(guó)際研究小組(International Study Group, ISG)標(biāo)準(zhǔn)[4]，或2014年BD國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(International Criteria for BD, ICBD)[5]。如不滿足以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合心臟表現(xiàn)及手術(shù)病理，經(jīng)專家會(huì)診、并排除其他引起心臟瓣膜病變?nèi)顼L(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、梅毒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大動(dòng)脈炎等疾病，可臨床診斷為BD。

1.2 方法

記錄患者的年齡、性別、病程、臨床癥狀、瓣膜病變出現(xiàn)的時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料、藥物治療、療效、手術(shù)及病理、隨訪情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征

8例患者中6例符合2014年ICBD標(biāo)準(zhǔn)，2例經(jīng)專家會(huì)診、手術(shù)病理并排除其他疾病后臨床診斷為BD。8例均為男性，平均年齡(39.9±7.7)歲，平均病程(11.8±6.0)年。其中7例在出現(xiàn)瓣膜病變后才被確診BD，1例于確診BD后2年出現(xiàn)瓣膜病變，僅2例行第一次手術(shù)前被確診BD。從出現(xiàn)首個(gè)BD臨床癥狀(8例均為口腔潰瘍)到發(fā)現(xiàn)瓣膜病變的時(shí)間為2～20年，平均(9.3±6.0)年。

2.2 臨床表現(xiàn)

8例患者中，5例因出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶、氣短、夜間陣發(fā)性呼吸困難等心功能不全的表現(xiàn)就診，2例為體檢發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣膜病變，1例因咳嗽就診發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣膜病變。

BD系統(tǒng)表現(xiàn)：8例均有口腔潰瘍，外陰潰瘍4例，毛囊炎6例，結(jié)節(jié)紅斑2例，關(guān)節(jié)炎3例，血管病變2例(主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈弓部穿透性潰瘍及吻合口動(dòng)脈瘤)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

8例患者中5例第一次手術(shù)前有血沉(erythro-cyte sedimentation rate, ESR)及C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)檢測(cè)記錄，ESR和CRP水平均升高，分別為(41.8±24.8)mm/h、(24.9±15.3)mg/L。病程中8例均檢測(cè)抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)及抗可提取核抗原(extractable nuclear antigen, ENA)譜，僅1例ANA 1∶320顆粒型，但ENA譜陰性；4例檢測(cè)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)，均為陰性；3例檢測(cè)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(anti-endothelial cell antibody, AECA)，其中1例1∶10陽(yáng)性；1例檢測(cè)抗磷脂抗體，結(jié)果陰性。

2.4 超聲心動(dòng)圖

8例患者術(shù)前均行超聲心動(dòng)圖檢查，主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈瓣膜病變。其中，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全8例，升主動(dòng)脈擴(kuò)張2例，二、三尖瓣關(guān)閉不全3例，主動(dòng)脈竇瘤或主動(dòng)脈竇部擴(kuò)張2例，瓣周膿腫或贅生物3例。

2.5 手術(shù)治療及病理

8例患者行手術(shù)治療共18例次，其中2例行1次手術(shù)，2例行2次手術(shù)，4例行3次手術(shù)(表1)。其中單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)9例次，Bentall手術(shù)5例次[1例同時(shí)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting, CABG)1例次]，Carbrol手術(shù)1例次，主動(dòng)脈瓣聯(lián)合二尖瓣置換術(shù)1例次，主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)1例次，瓣周漏封堵術(shù)1例次。4例患者有術(shù)后病理資料，術(shù)后病理表現(xiàn)為主動(dòng)脈瓣膜組織慢性炎癥及纖維素樣壞死，局部淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.6 圍手術(shù)期用藥

8例患者共行18例次手術(shù)，其中10例次手術(shù)前記錄到患者ESR和(或)CRP水平升高，3例次術(shù)前未應(yīng)用激素或免疫抑制劑，7例次圍手術(shù)期應(yīng)用激素、免疫抑制劑和生物制劑治療，用藥后ESR和CRP顯著下降，ESR從30(18～79)mm/h降至7(2～11)mm/h (P<0.05)，CRP從26.50(2.75～82.50)mg/L降至1.56(0.13～22.53)mg/L(P<0.05)。

表1 8例以心臟瓣膜病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的白塞病患者圍手術(shù)第1次手術(shù)期用藥及并發(fā)癥Table 1 Perioperative medication and complications in eight BD patients with cardiac valve involvement

ADA:阿達(dá)木單抗；AR:主動(dòng)脈瓣反流；AVR:主動(dòng)脈瓣置換術(shù)；AZA:硫唑嘌呤片；CABG:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；CTX:環(huán)磷酰胺；HCQ:羥氯喹；IFX:英夫利西單抗；LEF:來氟米特；MTX:甲氨蝶呤；MR:二尖瓣反流；P:潑尼松；PVL:瓣周漏；TCZ:托珠單抗；THD:沙利度胺；#該患者第3次瓣周漏后應(yīng)用激素、CTX及IFX治療，隨訪9個(gè)月瓣周漏較前好轉(zhuǎn)，暫不需手術(shù)治療

8例患者中2例應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑后炎癥指標(biāo)控制欠佳，遂加用生物制劑;6例因病情需要近期行手術(shù)治療，為快速控制炎癥并減少術(shù)前激素用量，加用生物制劑。其中，2例應(yīng)用英夫利昔單抗(infliximab，IFX)，4例應(yīng)用托珠單抗(tocilizumab，TCZ)，1例應(yīng)用TCZ效果欠佳后改用IFX，1例先后應(yīng)用阿達(dá)木單抗(adalimumab，ADA)和TCZ。應(yīng)用生物制劑后，8例患者激素用量顯著下降，從用藥前(41.3±15.3)mg 降至手術(shù)前(14.7±3.9)mg(P<0.05)。

2.7 結(jié)局

8例患者先后出現(xiàn)瓣周漏10例次，均為單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，且術(shù)前未用激素/免疫抑制劑治療者8例次。具體如下：

第1次手術(shù)后6例出現(xiàn)瓣周漏，均為單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，且術(shù)前均未用激素/免疫抑制劑。其余2例圍手術(shù)期經(jīng)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)及TCZ治療，Bentall手術(shù)后隨訪11個(gè)月和8個(gè)月均未出現(xiàn)并發(fā)癥。

6例患者行第2次手術(shù)，其中2例圍手術(shù)期經(jīng)激素、CTX及TCZ/ADA治療，Carbrol術(shù)或Bentall術(shù)后隨訪24個(gè)月和13個(gè)月未見瓣周漏；1例僅激素聯(lián)合沙利度胺治療，Betall術(shù)后出現(xiàn)主動(dòng)脈吻合口動(dòng)脈瘤；3例術(shù)后2～4個(gè)月出現(xiàn)瓣周漏，均為單純主動(dòng)脈瓣置換，其中1例術(shù)前未用激素及免疫抑制劑，1例圍手術(shù)期應(yīng)用激素及TCZ(術(shù)前術(shù)后各1次后停用)，另1例圍手術(shù)期應(yīng)用激素聯(lián)合CTX，但TCZ治療不規(guī)律，ESR/CRP反復(fù)升高。

4例患者行第3次手術(shù)，術(shù)后1例出現(xiàn)瓣周漏，為單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，且術(shù)前仍未用激素/免疫抑制劑，后經(jīng)激素聯(lián)合CTX及IFX治療，隨訪9個(gè)月ESR和CRP維持正常，復(fù)查心臟彩超瓣周漏較前好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定暫不需手術(shù)治療。另外3例，1例行主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)，術(shù)后應(yīng)用激素聯(lián)合CTX及TCZ，隨訪10個(gè)月未見瓣周漏或動(dòng)脈瘤，1例圍手術(shù)期應(yīng)用激素聯(lián)合CTX及IFX，Bentall手術(shù)后隨訪13個(gè)月未出現(xiàn)并發(fā)癥，1例在術(shù)后應(yīng)用激素聯(lián)合CTX及TCZ積極治療后行瓣周漏封堵術(shù)，隨訪6個(gè)月未出現(xiàn)并發(fā)癥。

3 討論

BD瓣膜病變罕見而嚴(yán)重，臨床可表現(xiàn)為活動(dòng)后胸悶氣短、咳嗽或咳血，部分患者無癥狀。炎癥反應(yīng)是BD瓣膜病變的病理基礎(chǔ)：升主動(dòng)脈炎引起主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，炎癥亦可直接累及瓣膜造成瓣膜脫垂或撕裂等[3]。BD瓣膜病變常在首次癥狀出現(xiàn)多年后發(fā)病且多需外科手術(shù)干預(yù)，首診科室往往非風(fēng)濕免疫科，加上缺乏特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，常造成漏診或誤診。由于受累瓣膜及血管被炎性細(xì)胞浸潤(rùn)而松脆易損，BD患者在未明確診斷的情況下接受主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，術(shù)后瓣周漏的發(fā)生率極高，大部分患者須行第2、3次手術(shù)，多次手術(shù)預(yù)后極差。

抗炎和免疫抑制治療對(duì)BD瓣膜病變的圍手術(shù)期處理至關(guān)重要。Jeong等[6]對(duì)19例因白塞病主動(dòng)脈瓣膜病變行手術(shù)治療的患者進(jìn)行為期平均77.4個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示患者整體死亡率與手術(shù)炎癥指標(biāo)即ESR和CRP呈正相關(guān)。研究顯示，高CRP水平及術(shù)后缺乏免疫抑制劑的應(yīng)用是BD心血管手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[7]。圍手術(shù)期激素和免疫抑制劑治療能減少BD瓣膜病變患者術(shù)后瓣周漏的發(fā)生[8]。對(duì)于瓣膜病變緊急，需要盡快手術(shù)治療的患者，應(yīng)快速使用藥物將炎癥指標(biāo)控制正常。然而免疫抑制劑起效較慢，手術(shù)治療又限制了大劑量激素的應(yīng)用，圍手術(shù)期應(yīng)用生物制劑可以快速控制炎癥，允許激素快速減量，創(chuàng)造手術(shù)時(shí)機(jī)。本組患者圍手術(shù)期加用生物制劑后，炎癥指標(biāo)迅速下降，激素得以快速減量，為盡快手術(shù)創(chuàng)造了條件。

近年來，生物制劑治療各種難治性BD均取得了顯著效果。2018年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)BD管理指南推薦腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)抑制劑用于治療難治性白塞眼病、血管白塞及神經(jīng)白塞[9]。TCZ在激素、免疫抑制劑效果欠佳時(shí)用于治療難治性BD也取得了一定療效。但生物制劑成功治療BD的報(bào)道大多集中在白塞眼病、白塞腦病等并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)尚沒有關(guān)于生物制劑治療BD并發(fā)瓣膜病變的報(bào)道。本組BD患者多數(shù)反復(fù)出現(xiàn)瓣周漏或主動(dòng)脈吻合口動(dòng)脈瘤等并發(fā)癥，部分患者激素和免疫抑制劑治療效果欠佳，部分患者病情緊急需盡快手術(shù)，經(jīng)圍手術(shù)期加用生物制劑治療，炎癥指標(biāo)控制正常，激素逐漸減量，經(jīng)過隨訪，未再出現(xiàn)術(shù)后瓣周漏。

此外，手術(shù)方式也影響B(tài)D瓣膜病變的預(yù)后。對(duì)于嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的患者，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)是常用的外科治療手段。但對(duì)BD患者直接進(jìn)行單純主動(dòng)脈瓣置換容易導(dǎo)致反復(fù)的瓣周漏甚至瓣膜脫落、吻合口動(dòng)脈瘤等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)86%～100%，而出現(xiàn)這一手術(shù)并發(fā)癥后病死率高達(dá)60%[10-11]。本組患者有6例共行了8次單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，術(shù)后均發(fā)生瓣周漏。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)BD瓣膜病變患者，采用人工血管主動(dòng)脈瓣置換及左室流出道成形術(shù)(Bentall手術(shù))較單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)更少發(fā)生瓣周漏[3,12]。

因此，對(duì)于臨床上原因不明的瓣膜病變，應(yīng)注意除外BD等系統(tǒng)性疾病。對(duì)于確診的BD瓣膜病變患者，應(yīng)加強(qiáng)激素和免疫抑制劑治療，并注意改良手術(shù)方式。當(dāng)激素和免疫抑制劑療效欠佳或瓣膜病變緊急需盡快手術(shù)時(shí)，聯(lián)合激素、免疫抑制劑及生物制劑積極治療可以快速控制炎癥，盡快創(chuàng)造手術(shù)時(shí)機(jī)，并減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。