腺樣體肥大伴霉菌過(guò)敏患兒的臨床特征及藥物療效

龐 沖，林 楓，王子熹，關(guān) 凱

腺樣體是位于鼻咽頂后壁的淋巴組織，屬于咽淋巴環(huán)的一部分，是人體的免疫器官，通常2～6歲增生最為顯著，10歲后逐漸萎縮。腺樣體肥大(ade-noid hypertrophy，AH)是兒童常見(jiàn)病、多發(fā)病，其以鼻塞、睡眠打鼾、呼吸暫停等為主要特征[1]。

國(guó)外學(xué)者研究表明并發(fā)變應(yīng)性疾病的患兒AH發(fā)病率明顯增高[2]。而變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)在全球大多數(shù)地區(qū)發(fā)病率均呈持續(xù)增加的趨勢(shì)，已經(jīng)成為兒童時(shí)期最常見(jiàn)的慢性病之一，對(duì)患兒生活造成明顯的負(fù)面影響[3]。上氣道黏膜慢性炎癥與下氣道黏膜反應(yīng)性增高具有相關(guān)關(guān)系，且AR對(duì)其影響明顯[4]，因此兒童AR受到越來(lái)越多的關(guān)注。有研究表明，樺樹(shù)花粉季節(jié)開(kāi)始及結(jié)束時(shí)，對(duì)樺樹(shù)花粉過(guò)敏的季節(jié)性AR患兒的鼻咽腔容積會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化，提示花粉導(dǎo)致的變應(yīng)性炎癥對(duì)于腺樣體有重要影響[5]。氣傳霉菌可引發(fā)AR或哮喘[6]，在中國(guó)北方呈明顯的季節(jié)性分布[7]，是我國(guó)最常見(jiàn)、最重要的吸入性變應(yīng)原種類(lèi)之一。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)兒童AH與霉菌變應(yīng)原相關(guān)性的研究，本課題觀(guān)察AH兒童霉菌變應(yīng)原致敏狀況，并觀(guān)察抗過(guò)敏治療對(duì)此部分患兒的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇2017年8月至10月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院及北京協(xié)和醫(yī)院就診的確診AH患兒。

AH程度評(píng)估依據(jù)Cassano纖維鼻咽鏡分級(jí)[8]：Ⅰ度：鼻咽腔上部≤25%；Ⅱ度：鼻咽腔上部<50%，后鼻孔通暢；Ⅲ度：鼻咽腔<75%，后鼻孔堵塞，部分咽鼓管堵塞；Ⅳ度：完全堵塞。AH診斷標(biāo)準(zhǔn)：伴有鼻塞、夜間憋氣、憋醒等臨床癥狀；Cassano纖維鼻咽鏡分級(jí)為Ⅲ度或Ⅳ度。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性鼻咽發(fā)育畸形或以顱面部畸形為主的綜合征；后鼻孔占位性病變?nèi)绾蟊强紫⑷?、鼻咽纖維血管瘤等；患有急性鼻炎、鼻竇炎；有腺樣體切除術(shù)史者；正在接受鼻用糖皮質(zhì)激素及其他抗過(guò)敏藥物治療者；對(duì)糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥物過(guò)敏者。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 一般情況：對(duì)符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的患兒，詳細(xì)記錄身高、體重及相關(guān)臨床癥狀，包括鼻塞、睡眠打鼾、張口呼吸、睡眠呼吸暫停、近期有無(wú)癥狀加重、流涕、打噴嚏、鼻癢等。

1.2.2 變應(yīng)原特異性免疫球蛋白E(sIgE)檢測(cè)：常規(guī)靜脈采血2 ml，使用ImmunoCAP(Thermo Fisher Scientific Inc.，瑞典)檢測(cè)血清中常見(jiàn)吸入性變應(yīng)原sIgE，包括塵螨(粉塵螨、戶(hù)塵螨)、霉菌(點(diǎn)青霉、分枝孢霉、煙曲霉、交鏈孢菌)、吸入物篩查(phadiatop)。

sIgE陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：0級(jí)(<0.35 kUA/L)，1級(jí)(≥0.35且<0.7 kUA/L)，2級(jí)(≥0.7且<3.5 kUA/L)，3級(jí)(≥3.5且<17.5 kUA/L)，4級(jí)(≥17.5且<50 kUA/L)，5級(jí)(≥50且<100 kUA/L)，6級(jí)(≥100 kUA/L)，共7級(jí)。2級(jí)及以上為陽(yáng)性。

1.3 分組及治療干預(yù)

根據(jù)變應(yīng)原sIgE結(jié)果將AH患兒分為霉菌過(guò)敏組(霉菌sIgE≥2級(jí)，且其他變應(yīng)原sIgE<2級(jí))和非霉菌非塵螨過(guò)敏組(所有變應(yīng)原包括phadiatop 的sIgE<2級(jí))。所有患兒均給予以下治療方案：糠酸莫米松鼻噴劑(劑量為1噴/側(cè)，每天1次)，孟魯司特鈉咀嚼片(3～5歲劑量為4 mg，每晚1次；6～12歲劑量為5 mg，每晚1次)。用藥3個(gè)月后隨訪(fǎng)，所有患兒復(fù)查纖維鼻咽鏡，如Cassano纖維鼻咽鏡分級(jí)為Ⅰ度或Ⅱ度判別為臨床改善；如分級(jí)與臨床癥狀無(wú)明顯改善，建議行腺樣體切除術(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2017年8月至10月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院及北京協(xié)和醫(yī)院共入組AH患兒121例，其中男童70例，女童51例；年齡在2～12歲，平均(5.2±1.7)歲。

2.2 血清變應(yīng)原sIgE檢測(cè)結(jié)果

121例AH患兒血清變應(yīng)原sIgE檢測(cè)結(jié)果顯示，霉菌變應(yīng)原sIgE陽(yáng)性56例(46.3%)，塵螨變應(yīng)原sIgE陽(yáng)性48例(39.6%，其中粉塵螨陽(yáng)性41例，戶(hù)塵螨陽(yáng)性32例)，吸入物篩查(phadiatop)陽(yáng)性74例(61.2%)，全部變應(yīng)原sIgE陰性47例(38.8%)。

按照分組標(biāo)準(zhǔn)：霉菌過(guò)敏組28例，非霉菌非塵螨過(guò)敏組47例，兩組患兒一般情況見(jiàn)臨床特征分析。

2.3 兩組患兒臨床特征比較

霉菌過(guò)敏組和非霉菌非塵螨過(guò)敏組患兒性別、年齡、鼻塞、睡眠打鼾、近期癥狀加重、流涕及打噴嚏相比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而B(niǎo)MI、張口呼吸、睡眠呼吸暫停、鼻癢及纖維鼻咽鏡分級(jí)相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月后隨訪(fǎng)，霉菌過(guò)敏組和非霉菌非塵螨過(guò)敏組的纖維鼻咽鏡分級(jí)改善及接受腺樣體切除術(shù)相比較亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

2.4 霉菌sIgE分級(jí)與臨床特征的相關(guān)性

AH患兒霉菌分級(jí)與BMI呈正相關(guān)(r=0.280，P<0.05)，與纖維鼻咽鏡分級(jí)亦呈正相關(guān)(r=0.317，P<0.05)；與張口呼吸呈負(fù)相關(guān)(r=-0.305，P<0.05)；霉菌分級(jí)與性別、年齡、鼻塞、睡眠打鼾、睡眠呼吸暫停、近期加重、流涕、噴嚏、鼻癢間無(wú)明顯相關(guān)性(表2)。

表1 霉菌過(guò)敏組和非霉菌非塵螨過(guò)敏組疾病特征比較Table 1 Characteristics of the two groups

表2 霉菌分級(jí)與疾病特征的相關(guān)性Table 2 Correlation between characteristics and fungi grading

3 討論

腺樣體肥大是兒童的常見(jiàn)病，以睡眠打鼾、張口呼吸、睡眠呼吸暫停為主要臨床癥狀，通過(guò)纖維鼻咽鏡能合理可靠判斷AH程度[9-10]。據(jù)報(bào)道AR患兒AH的發(fā)生率為40.4%，而非變應(yīng)性鼻炎患兒AH的發(fā)生率僅為22.3%[11]。朱康等[12]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎或二者并發(fā)患兒前3位吸入變應(yīng)原均依次為霉菌類(lèi)、塵螨類(lèi)、花粉類(lèi)；霉菌致敏可能與過(guò)敏性鼻炎關(guān)系更密切。張京紅等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與AH密切相關(guān)的變應(yīng)原主要為屋塵螨、粉塵螨、霉菌。Evcimik等[14]通過(guò)觀(guān)察1 322例罹患變應(yīng)性疾病的患兒，發(fā)現(xiàn)并發(fā)AH患兒對(duì)塵螨致敏的比例最高。血清sIgE檢查結(jié)果為1級(jí)，通常代表可疑致敏或弱陽(yáng)性致敏，不一定具有臨床實(shí)際意義，故本研究對(duì)霉菌過(guò)敏的定義為：霉菌sIgE≥2級(jí)，且其他變應(yīng)原sIgE<2級(jí)；目的是最大限度保證霉菌變應(yīng)原為主要致敏原，除外其他變應(yīng)原，尤其是塵螨變應(yīng)原對(duì)病情的干擾。

大氣生物學(xué)研究資料顯示，北京地區(qū)6～10月是霉菌的高發(fā)季節(jié)[7]。本研究顯示在此期間，46.3%(56/121)AH患兒霉菌變應(yīng)原sIgE陽(yáng)性，而39.6%(48/121)AH患兒塵螨變應(yīng)原sIgE陽(yáng)性，提示霉菌高發(fā)季就診的AH患兒霉菌變應(yīng)原致敏是較為普遍的現(xiàn)象，較塵螨致敏更多，需引起臨床醫(yī)師關(guān)注。比較霉菌過(guò)敏組及非霉菌非塵螨過(guò)敏組AH患兒，發(fā)現(xiàn)霉菌過(guò)敏組AH患兒張口呼吸、睡眠呼吸暫停等癥狀較非霉菌非塵螨過(guò)敏組AH患兒更輕，霉菌sIgE分級(jí)與張口呼吸呈負(fù)相關(guān)，但鼻癢癥狀明顯重于非霉菌非塵螨過(guò)敏組AH患兒。通常認(rèn)為纖維鼻咽鏡分級(jí)高、鼻堵情況重的患兒張口呼吸癥狀會(huì)更重。霉菌分級(jí)與張口呼吸呈負(fù)相關(guān)(r=-0.305，P<0.05)，并非表明霉菌致敏程度重患兒張口呼吸程度輕，而是反應(yīng)霉菌致敏程度越重，患兒AR癥狀如鼻堵、流涕癥狀更為明顯，相比而言張口呼吸這一癥狀的出現(xiàn)可能受家長(zhǎng)關(guān)注程度少，故霉菌分級(jí)與張口呼吸呈負(fù)相關(guān)。提示：(1)在霉菌高發(fā)季節(jié)，門(mén)診接診患兒存在睡眠鼻堵伴鼻癢癥狀，即使無(wú)張口呼吸及睡眠呼吸暫停主訴，也應(yīng)行纖維鼻咽鏡檢查明確有無(wú)AH；(2)受幼兒表達(dá)能力所限，對(duì)存在鼻面部怪動(dòng)作、鼻皺褶、經(jīng)常手揉鼻面部現(xiàn)象的患兒，即應(yīng)同時(shí)完善血清吸入性變應(yīng)原sIgE檢測(cè)。

本研究還發(fā)現(xiàn)霉菌過(guò)敏組較非霉菌非塵螨過(guò)敏組患兒腺樣體纖維鼻咽鏡分級(jí)更高、霉菌分級(jí)與纖維鼻咽鏡分級(jí)呈正相關(guān)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，印證了AR患兒的腺樣體在變應(yīng)原暴露季節(jié)體積會(huì)增大[2]的規(guī)律。由于霉菌具有霉菌毒素、脂多糖、易與污染物相互作用等特點(diǎn)，霉菌變應(yīng)原可能會(huì)引起更加強(qiáng)烈的變應(yīng)性炎癥[15]，有可能刺激腺樣體進(jìn)一步增生，這或許為霉菌變應(yīng)原陽(yáng)性的AH患兒腺樣體纖維鼻咽鏡分級(jí)更高的原因。

經(jīng)過(guò)3個(gè)月藥物治療，霉菌過(guò)敏組較非霉菌非塵螨過(guò)敏組患兒腺樣體纖維鼻咽鏡分級(jí)改善更明顯，且最終接受腺樣體切除術(shù)的患兒更少。目前腺樣體切除術(shù)是治療AH的主要方式之一，但大部分家長(zhǎng)仍有意愿保留這一具有免疫活性的組織。腺樣體切除術(shù)可減小腺樣體容積，卻無(wú)法消除潛在的炎癥，藥物治療作為AH手術(shù)的替代方法正不斷得到重視。鼻用糖皮質(zhì)激素可以抑制鼻腔及鼻咽部淋巴細(xì)胞的活性，降低局部炎癥反應(yīng)和對(duì)腺樣體菌落的調(diào)理，使得腺樣體組織縮小[16]。研究表明在肥大的腺樣體組織里有豐富的白三烯及受體的表達(dá)[17]，Goldman等[18]應(yīng)用白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉治療兒童輕度OSAHS后發(fā)現(xiàn)患兒腺樣體縮小，臨床癥狀明顯改善。鼻用糖皮質(zhì)激素和白三烯受體拮抗劑作為AR一線(xiàn)用藥，對(duì)霉菌變應(yīng)原sIgE陽(yáng)性的AH患兒同樣效果顯著。

本研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象，即兩組患兒年齡上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而霉菌過(guò)敏組患兒的BMI較非霉菌非塵螨過(guò)敏組高并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=2.49,P<0.05)，同時(shí)霉菌分級(jí)與AH患兒的BMI呈正相關(guān)。提示變應(yīng)原致敏程度與患兒機(jī)體代謝水平之間存在關(guān)聯(lián)，其作用機(jī)制值得更深入的研究。

本研究結(jié)果顯示在霉菌高發(fā)季節(jié)就診的AH患兒中存在高比例霉菌致敏，對(duì)這部分霉菌致敏的AH患兒可以先給予藥物保守治療，待變應(yīng)原季節(jié)影響解除后，有可能避免不必要的手術(shù)治療。不可否認(rèn)的是，本研究也存在不足：(1)樣本量偏??；(2)考慮到血清變應(yīng)原sIgE檢測(cè)的直接醫(yī)療支出，本研究?jī)H使用吸入物過(guò)篩(phadiatop)進(jìn)行有限篩查，未對(duì)患兒的氣傳花粉類(lèi)變應(yīng)原sIgE進(jìn)行充分評(píng)估，不能完全除外部分氣傳花粉對(duì)研究結(jié)果的干擾。