抗MDA5抗體相關皮肌炎

楊露偉，吳嬋媛，王 遷，曾小峰

作者單位: 100730 北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，風濕免疫病學教育部重點實驗室

特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy, IIM)是一組異質(zhì)性系統(tǒng)性自身免疫病，主要分為多肌炎(polymyositis, PM)、皮肌炎(dermatomyositis, DM)和其他少見類型，其特點是免疫介導的骨骼肌及其他器官損害，導致肌無力及其他相應臟器受累表現(xiàn)。IIM的發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染及免疫異常相關。近些年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)IIM患者血清中存在肌炎特異性抗體(myositis specific antibodies, MSAs)，與IIM的臨床特點及預后相關，對IIM的臨床精準分型意義重大[1]，其中抗黑色素瘤分化相關基因5 (melanoma differentiation associated gene 5, MDA5)抗體是IIM中的臨床無肌病皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis, CADM)亞型相對常見的MSA，在亞裔人群還與快速進展性肺間質(zhì)病變(rapidly progressive interstitial lung disease, RPILD)高度相關[2]，常規(guī)免疫抑制治療反應不佳，預后極差，患者多在起病后短期內(nèi)死亡。本文根據(jù)目前研究對抗MDA5抗體相關IIM的病因及發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查治療及預后進行系統(tǒng)綜述。

1 病因及發(fā)病機制

抗MDA5抗體最早于2005年由Sato等在一組CADM患者中檢測出，因其靶抗原相對分子質(zhì)量為140 ku，故將之命名為抗CADM-140抗體。2009年該研究團隊進一步確定該靶抗原為MDA5蛋白，故將此抗體改稱為抗MDA5抗體。目前關于抗MDA5相關皮肌炎的確切病因及發(fā)病機制尚不明確，推測可能與病毒感染后觸發(fā)的自身免疫反應及細胞因子風暴相關。

1.1 感染

MDA5是固有免疫系統(tǒng)中識別病原體的一種模式識別受體，能識別并結合侵入細胞內(nèi)的外源性雙鏈RNA病毒，與線粒體外膜上的線粒體抗病毒信號蛋白(mitochondrial antiviral signaling, MAVS)及TANK結合激酶1(TANK binding kinase 1, TBK1)結合，使干擾素調(diào)節(jié)因子3或7磷酸化，促進Ⅰ型和Ⅲ型干擾素合成增加，使100個以上的干擾素刺激基因上調(diào)，從而引發(fā)宿主的抗病毒防御反應活化。Ⅰ型干擾素(interfere-1, IFN-1)又可上調(diào)胞漿MDA5的表達，使機體持續(xù)發(fā)揮抗病毒效應。因此有學者提出病毒感染學說，認為病毒感染促發(fā)了抗MDA5抗體陽性DM患者Ⅰ型IFN通路的異常激活，并進一步觸發(fā)自身免疫和炎癥反應的惡性循環(huán)，進而誘發(fā)肺內(nèi)“炎癥瀑布”[3-4]。另外，血管內(nèi)皮細胞暴露于高水平Ⅰ型干擾素的環(huán)境中，也可能導致細胞損傷[5-6]，這可能與患者出現(xiàn)血管炎皮損有關。

1.2 免疫異常

1.2.1 固有免疫:除上文所述Ⅰ型IFN通路異?；罨酝?，國內(nèi)研究者還發(fā)現(xiàn)患者活化的中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)表達水平升高，NETs中的組分可直接導致肺損傷，并引起自身抗原持續(xù)釋放從而導致自身免疫激活。此外，M2型巨噬細胞表達的CD163可溶性蛋白，和M1型巨噬細胞表達的H-鐵蛋白在患者外周循環(huán)中升高，提示巨噬細胞也可能參與了疾病發(fā)生[7]。

1.2.2 適應性免疫:研究報道患者血清B細胞激活因子(B-cell activating factor, BAFF)表達水平升高，并與IFN-α的水平成正相關。患者外周血及并發(fā)肺間質(zhì)病變者的肺泡灌洗液中均存在CD4/CD8比例明顯升高，提示T細胞功能異常[8]。此外， Kohlmeier等[9]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)IFN-1可使呼吸道中記憶CD8T+細胞明顯活化，顆粒酶B表達增加引起細胞毒活性增強，共同參與疾病發(fā)生。

1.2.3 細胞因子風暴：伴RPILD的抗MDA5陽性患者鐵蛋白可顯著升高，并過度產(chǎn)生多種細胞因子，如IL-18、IL-6，且與預后不良相關。提示可能存在全身細胞因子風暴導致呼吸功能衰竭[10-11]。

2 臨床及實驗室檢查特征

本病在各年齡段均可發(fā)病，主要以成人為主，中青年女性多見，主要見于亞裔人群，西方國家鮮有報道?；颊叨酁榧毙曰騺喖毙云鸩。装l(fā)癥狀多為皮疹，而通常無明顯肌力減退，另有不少患者因出現(xiàn)進行性加重的呼吸困難就診，其大部分在短期內(nèi)發(fā)展至呼吸衰竭，病死率極高[12]。主要臨床表現(xiàn)如下。

2.1 皮疹

皮疹是本病的最常見癥狀，其分布與經(jīng)典、DM相似，但程度往往更嚴重，常伴皮膚破潰、結痂指端缺血壞死(圖1)。多處難以愈合的皮膚潰瘍易并發(fā)機會性感染，且預后不良[13]。

2.2 肌痛、肌無力

雖然患者普遍存在疲乏感，但95%的患者客觀檢查并無明顯肌無力或僅有輕度肌力下降，而診斷為CADM?？筂DA5陽性的患者肌酶顯著低于抗體陰性組，其機制可能與患者受累肌纖維上誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)表達上調(diào)相關[14-15]。CADM患者肌電圖表現(xiàn)為正?；蜉p度異常，而DM患者表現(xiàn)與抗體陰性者并無差異。

圖 1 抗MDA5抗體陽性相關皮肌炎皮疹

Fig 1 Anti-MDA5 antibody positive related DM rash

A：Gottron’s疹；B：皮膚潰瘍

2.3 肺部病變

薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗MDA5陽性患者發(fā)生快速進展性ILD的風險比陰性者高20倍以上，約42%～100%的患者在發(fā)病后不久就會發(fā)生ILD，且大多數(shù)患者呈快速進展型[16-18]，迅速發(fā)展為呼吸衰竭，雖經(jīng)積極呼吸支持及強化免疫抑制治療，預后仍然極差，是本病最主要的死因[12,19]。文獻報道，起病初有鐵蛋白、C反應蛋白、IL-18、IL-6、IL-8顯著升高、白蛋白降低、肺泡動脈氧分壓差(PA-aO2)增大以及肺部影像學廣泛受累是抗MDA5抗體患者預后不佳的預測因素[10,20-22]。此外，患者的預后還與血中抗MDA5水平相關，多數(shù)臨床研究報道死亡患者血中抗MDA5滴度顯著高于存活者[23]；治療有效的患者血清抗MDA5水平降至界值以下，而對治療無反應的患者抗體水平不下降或持續(xù)升高[23-24]。因此動態(tài)監(jiān)測患者血清抗MDA5抗體水平有助于預測肺間質(zhì)病變臨床進程和更好地促進治療目標及監(jiān)測治療反應。

2.4 關節(jié)炎

抗MDA5陽性者較抗體陰性患者更易出現(xiàn)關節(jié)癥狀。Fiorentino等[13]報道40%的患者出現(xiàn)手部腫脹，70%的患者出現(xiàn)關節(jié)炎/關節(jié)痛。部分患者可出現(xiàn)對稱性多關節(jié)腫痛，甚至類風濕因子升高，導致皮疹不明顯的患者誤診為類風濕關節(jié)炎[19]。

2.5 縱隔氣腫

相對較少見，臨床表現(xiàn)為突發(fā)呼吸困難加重，部分患者可有面頸部皮下積氣，觸診有“握雪感”。目前認為出現(xiàn)縱隔氣腫和預后不佳相關，病死率極高，Le Goff等[25]及Ma等[26]可報道約1/4 CADM患者并發(fā)縱隔氣腫后1個月內(nèi)死亡。

2.6 聲嘶、嗆咳

曹華等[27]發(fā)現(xiàn)抗MDA5陽性的患者聲嘶、嗆咳的發(fā)生率顯著高于抗體陰性組，可能是呼吸肌受累表現(xiàn)，往往容易引起吸入性肺炎而加重ILD，多提示預后不佳[28]。

3 影像學檢查及肌電圖特征

3.1 胸部CT

目前認為胸部高分辨CT(HRCTT)是對ILD具有診斷價值且無創(chuàng)的檢查方法之一，有助于早期發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，其檢查結果與開胸肺活檢的組織學表現(xiàn)基本一致，診斷特異性可高達90%，可以有效的判斷ILD的預后和指導治療[29-30]。抗MDA5陽性患者病程早期臨床癥狀不典型時即可有肺部影像學改變，典型者呈彌漫性磨玻璃影及纖維化表現(xiàn)，程度較抗體陰性的患者嚴重。目前已強烈推薦使用胸部HRCT作為本病患者首診時的常規(guī)篩查項目，Ichikad等[31-32]提出的HRCT評分法可定量評價患者肺部影像學變化，有可能成為不良預后預測指標及治療隨訪指標。該評分標準是將患者的胸部HRCT根據(jù)雙肺上、中、下野分成6個不同的區(qū)域，按ILD病變的影像學類型(1級：正常影像衰減；2級：磨玻璃影；3級：實變影；4級：磨玻璃影伴支氣管或細支氣管擴張；5級：實變影伴牽張性支氣管或細支氣管擴張；6級：蜂窩狀改變)和面積計算上述各區(qū)域病變程度的加權平均值。鄒靜等[33]報道快速進展型ILD患者高HRCT評分與患者死亡風險高相關，死亡患者的HRCT評分顯著高于存活患者。Fujiki等[22]回顧18例抗MDA5 RP-ILD患者發(fā)現(xiàn)右肺中葉磨玻璃樣影(ground-glass opacity, GGO)評分≥2患者病死率顯著升高。

3.2 肌肉MRI

抗MDA5抗體陽性DM患者的核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)多正常；部分患者可因肌筋膜受累在肌束外周圍出現(xiàn)長T2信號；肌肉受累明顯者可有肌內(nèi)彌漫性或局灶性長T2信號，STIR和DWI序列高信號以及增強后呈輕至中度強化。Park等[34]使用磷-31(P-31)磁共振波譜分析生化異常定量，發(fā)現(xiàn)部分患者呈現(xiàn)低滴度的P-31代謝顯像。

3.3 肌電圖

抗MDA5抗體陽性CADM患者肌電圖表現(xiàn)為正?；蜉p度異常，而DM患者肌電圖的異常表現(xiàn)與抗MDA5抗體陰性者并無顯著差異。

4 病理

4.1 皮膚組織病理

典型表現(xiàn)為表皮角化過度，基底細胞液化變性，真皮-表皮交界處膜攻擊復合物(membrane attack complex, MAC)沉積，患者血管壁增厚導致內(nèi)腔狹窄或閉塞，毛細血管密度降低，周圍可見單核細胞和淋巴細胞等炎性細胞浸潤。

4.2 肌肉組織病理

抗MDA5抗體陽性CADM患者肌肉病理多表現(xiàn)正?；驌p傷輕微，少數(shù)DM患者的病理特征與抗MDA5抗體陰性者并無顯著差異，包括肌肉橫紋消失，肌纖維透明變性和空泡變性，肌纖維斷裂，毛細血管丟失。束周萎縮是比較特異的改變，肌細胞膜上MHC-I分子可出現(xiàn)明顯表達上調(diào)和MAC沉積。

4.3 肺臟組織病理

既往基于患者的經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢(transbronchiallung biopsy, TBLB)結果，認為非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)是本病最常見的組織學類型，但目前尸檢及外科肺活檢結果提示彌漫型肺泡損傷(diffuse alveolar damage, DAD)為本病患者的主要肺組織病理類型，而出現(xiàn)這種差異的原因目前與活檢標本大小形成的差異有關，病理表現(xiàn)為DAD也可以解釋本病是一種進展迅速、預后差的疾病[35]。

5 治療

目前對于本病尚無成熟、統(tǒng)一的治療方案，臨床上主要基于經(jīng)驗性治療及部分小規(guī)模臨床研究結果進行治療。由于本病常并發(fā)危及生命的RPILD，治療初期往往需要針對肺臟受累給與起始強化治療，并且在治療中嚴密隨訪和監(jiān)測患者肺部影像學和肺功能變化。此外，由于抗MDA5抗體陽性患者皮疹常發(fā)生遷延不愈的深大潰瘍，容易成為感染灶，故亦應重視針對皮損的治療。

5.1 皮疹的治療

由于本病皮疹往往具有光敏性，故目前雖無臨床研究證實，治療上仍建議避光或使用高效防曬霜進行有效的防護作基礎。同時，糖皮質(zhì)激素及0.1%他克莫司外用對個別病例也有一定效果。

局部用藥控制皮損不佳者需全身性用藥，主要包括：(1)抗瘧藥：常用羥氯喹，有良好的抗光敏作用，但對肺部病變基本無效，目前主要用于治療皮膚病變。長期服用羥氯喹需定期復查眼底，并警惕羥氯喹所誘發(fā)的空泡性肌病，易誤認為肌炎復發(fā)，需引起臨床醫(yī)師重視[36]?？汞懰幬锏寞煶棠壳皶簾o文獻報道，考慮到藥物可能帶來的不良反應，并不主張早期使用。(2)糖皮質(zhì)激素：對于抗瘧藥無效或無法耐受抗瘧藥相關不良反應時可考慮使用激素治療。(3) 免疫抑制劑：Hornung等[37]回顧5例并發(fā)嚴重皮損的CADM患者經(jīng)甲氨喋呤治療后，3例患者皮損改善。此外，亦有報道反復靜脈注射環(huán)磷酰胺成功用于治療難治性皮損[38]，但基于長期使用藥物不良反應大，通常僅用于系統(tǒng)受累嚴重的患者。(4)Dinh等[39]報道3例利妥昔單抗成功治療難治性皮疹患者，但利妥昔單抗價格昂貴，限制了其臨床應用。(5)抗組胺藥：組胺藥主要緩解患者皮疹不適癥狀，但對皮損的治療未見明顯效果。(6)其他：皮損較突出且上述用藥效果不佳的患者可考慮沙利度胺和氨苯砜治療，F(xiàn)lores-Suarez等[40]發(fā)現(xiàn)沙利度胺對部分患者產(chǎn)生較好的反應，但療效還存在爭議。

5.2 皮膚鈣化的治療

上述針對皮疹的治療措施對并發(fā)皮下鈣化者效果往往不佳，有文獻報道使用雙膦酸鹽治療可能有效[41]。其他治療策略，如抗凝、秋水仙堿、青霉胺、鈣通道拮抗劑均有零星報道，但臨床療效既不確切，也不理想。臨床醫(yī)師應該認識到皮下鈣化的發(fā)生和進展是炎性肌病病情活動的表現(xiàn)，應該首先考慮早期強化基礎疾病的免疫抑制治療，往往可以起到穩(wěn)定皮膚鈣化病情的作用。

5.3 RPILD的治療

目前沒有成熟統(tǒng)一的治療方案，治療上多基于經(jīng)驗性治療及小規(guī)模臨床試驗。

5.3.1 糖皮質(zhì)激素(下文簡稱“激素”):關于激素使用劑量、療程及減量方案目前未達成共識，但臨床上普遍在疾病早期采取較大劑量激素治療，甚至沖擊治療的策略[33,42]。值得一提的是，臨床經(jīng)驗和文獻報道均提示大劑量激素單藥治療雖可能臨時改善患者一般狀況和氧合指數(shù)，但對改善RPILD預后通常無效[33]，而且明顯增加了機會性感染和死亡的風險。因此，目前許多專家不建議糖皮質(zhì)激素沖擊治療以免過度抑制免疫功能。相反，適度的免疫抑制治療及加強支持治療更應被重視。

5.3.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑:鈣調(diào)磷酸酶抑制劑通過抑制T細胞活化發(fā)揮治療作用，在并發(fā)肺間質(zhì)病變患者治療療效在近些年文獻中多次被肯定，能夠改善RPILD患者的總體生存率，但大多均為病例(系列)報道和小樣本回顧性研究，有待更確切的證據(jù)證實[33,43-45]。他克莫司的作用機制與環(huán)孢素類似，但其阻斷T細胞活性及抗增殖能力是環(huán)孢素的100倍以上，故對環(huán)孢素治療無效的患者，他克莫司治療可能成為替代選擇方案[46]。

5.3.3 環(huán)磷酰胺:環(huán)磷酰胺作為一種烷化劑，用于IIM的治療主要基于小規(guī)模臨床試驗及經(jīng)驗性用藥[38,47]，并無治療指南明確支持。目前在抗DMA5抗體陽性IIM并發(fā)RPILD治療領域，最多被報道的方案即是大劑量激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和靜脈環(huán)磷酰胺三藥聯(lián)合治療方案，但僅有針對少數(shù)患者的觀察性研究，提示該治療方案明顯提高了此類患者的療效[48-49]。

其他免疫抑制劑例如硫唑嘌呤、霉酚酸酯在并發(fā)ILD的IIM患者中的應用主要是基于小規(guī)?；仡櫺匝芯考安±龍蟮馈Ａ蜻蜞堰手饕糜诰S持治療， 霉酚酸酯可減少激素用量而不加重病情，并具有一定抗纖維化作用，但可能引發(fā)機會性感染，目前多作為二線用藥[50-51]。甲氨喋呤一般不推薦于本病的治療，與甲氨喋呤可能引起特異性藥物性過敏性肺炎有關，很難分辨患者治療過程中肺部病變進展情況是疾病導致或是藥物因素所致[52]。

5.3.4 托法替布:托法替布是首個作用于JAK-STAT通路的新型口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑。托法替布有可能通過抑制細胞內(nèi)JAK信號通路，抑制免疫細胞活化及促炎癥細胞因子的釋放，阻斷炎癥的級聯(lián)放大反應，從而延緩疾病進展。Kurasawa等[21]報道了5例并發(fā)預后不良因素的抗MDA5相關RPILD患者在足量應用激素及環(huán)孢素基礎上加用托法替布治療，其中3例病情得到持續(xù)性改善，其余2例死亡，主要與治療過程中并發(fā)嚴重感染相關。托法替布在本病的應用前景目前尚無定論，仍需要更多臨床研究證實。

5.3.5 巴利昔單抗:巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合單克隆抗體，能靶向拮抗 IL-2受體α鏈(CD25)，后者表達于活化T/B細胞表面。巴利昔單抗可高效地阻斷T細胞與IL-2結合，阻斷T細胞增殖、活化。Zou等[53]報道了4例難治性CADM-RPILD患者，3例加用巴利昔單抗后病情得到控制；但另一項研究顯示非早期經(jīng)巴利昔單抗治療的12 例患者，僅3例存活[33]，提示對于本病早期使用巴利昔單抗治療可能使患者獲益。未來還需更大的樣本及縱向研究證明巴利昔單抗在本病治療的有效性。

5.3.6 利妥昔單抗:利妥昔單抗近年來被證實在難治性肌炎治療肌力改善上有明顯效果，但治療肺間質(zhì)病變的臨床研究相對較少[54]。Watanabe等[55]報道1例并發(fā)RPILD的難治性CADM患者，經(jīng)過利妥昔單抗治療后，監(jiān)測影像學進展明顯停止，抗MDA5水平顯著下降，6個月后臨床癥狀緩解。So等[56]回顧性分析4例應用利妥昔單抗治療的并發(fā)有RPILD的抗MDA5陽性的患者，所有患者呼吸癥狀均有改善，提示利妥昔單抗可能是抗MDA5陽性CADM并發(fā)RPILD的有效治療方法，關于利妥昔單抗治療RPILD的療效仍有待進一步驗證。

5.3.7 人免疫球蛋白靜脈輸注(intravenous immunoglublin, IVIG):Koguchi-Yoshioka等[57]報道IVIG治療本病有效，可延緩病情進展。Sunki等[58]分析了5例難治性RPILD患者IVIG治療的療效，2例IVIG治療后癥狀改善，提示IVIG可能是治療RPILD的一種安全有效的方案。臨床上對于難治性RPILD患者傾向在激素聯(lián)合免疫抑制劑治療基礎上加用IVIG治療，但目前還需要大樣本來觀察其療效[59]。

少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子-α制劑、阿那白滯素等也可能具有潛在應用價值，未來可能成為治療選擇，但需要更多臨床研究驗證[60]。

5.3.8 其他

血液灌流：可通過降低循環(huán)中性粒細胞和高遷移率蛋白-1(human high mobility group protein B1, HMGB-1)的水平，有效清除炎癥介質(zhì)及細胞因子，從而延緩疾病進展。Ichiyasu等[61]報道對3例CADM患者使用固定多黏菌素B纖維柱進行血液灌流治療后病情均得到顯著改善。Teruya等[62]報道對1例經(jīng)連續(xù)2日血液灌流治療后的CADM患者，其血清抗MDA5水平明顯下降，4個月內(nèi)降至正常，病情也得到了控制。Kakugawa等[63]指出PMX-DHP聯(lián)合類固醇激素和環(huán)孢素方案對RPILD有效。

造血干細胞移植：Tsukamoto等[64]報道1例并發(fā)RPILD的CADM患者通過自體造血干細胞移植治療后肺部病變肺功能顯著改善。Oryoji等[65]亦報道1例并發(fā)RPILD的DM患者經(jīng)環(huán)磷酰胺治療后序貫自體造血干細胞移植，肺功能及肺部影像學表現(xiàn)均得到明顯改善，且在移植后的18個月影像學檢查顯示ILD基本消失。但考慮移植并發(fā)癥多較嚴重，臨床應用仍存有爭議。

總之，抗MDA5陽性DM患者的病情往往較重，早期可因臨床表現(xiàn)不典型而延誤診斷，治療上尚無大樣本前瞻性隨機對照研究作為指導，目前多數(shù)治療療效不確切，患者病死率高。重視篩查抗MDA5抗體以早期確診，積極免疫抑制劑聯(lián)合治療有可能改善患者預后。新型免疫抑制劑及生物制劑在本病的應用價值值得期待，但仍需深入研究。