淺談某院生物等效性試驗受試者篩選流程

周娜

[摘要] 篩選符合方案要求的合格受試者是生物等效性（Bioequivalence， BE）試驗邁向成功的第一步。該文將從篩選前準(zhǔn)備、篩選過程和結(jié)束篩選3個方面詳細(xì)介紹該院BE試驗篩選實踐流程，旨在為其他藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)開展此類試驗篩選提供參考。

[關(guān)鍵詞] 生物等效性;受試者篩選;流程

[中圖分類號] R472 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）04（b）-0065-02

BE是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[1]。為能檢測出制劑間的差異，受試者選擇要求盡量使個體間差異減到到最小。受試者的個體差異和依從性可能成為決定制劑體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)和試驗評價質(zhì)量的關(guān)鍵。由此可見，嚴(yán)格按照方案要求篩選合格的受試者對于BE試驗質(zhì)量尤為重要?；诤Y選合格的受試者對于BE試驗的重要性，該院重視對受試者篩選流程的規(guī)范化管理，提高篩選效率，避免受試者重復(fù)參加試驗，確保BE試驗數(shù)據(jù)真實可靠，同時保障受試者的安全和權(quán)益。該文介紹該院BE試驗受試者篩選流程，旨在為同行開展此類試驗篩選受試者提供參考。

1? 篩選前準(zhǔn)備

醫(yī)院BE試驗實行項目聯(lián)系人（Project Contact， PC）負(fù)責(zé)制，由主要研究者（Principle Investigator， PI）指定專人作為PC，其負(fù)責(zé)對整個試驗的協(xié)調(diào)與安排。項目承接后，由PC負(fù)責(zé)遞交申辦方或合同研究組織 （contract research organization，CRO）提交的機(jī)構(gòu)立項文件、倫理審查文件及其修訂文件。項目需要先經(jīng)機(jī)構(gòu)立項，再經(jīng)倫理審批，才能簽署藥物臨床試驗協(xié)議。協(xié)議簽訂后，按照協(xié)議規(guī)定的首筆款打入醫(yī)院賬戶，方可召開項目啟動會。啟動會作為項目實施前培訓(xùn)及授權(quán)研究團(tuán)隊成員（主要研究者、參與試驗的研究醫(yī)生和護(hù)士、藥品管理員、樣本管理員、項目質(zhì)控員和CRC等）及其輔助人員的重要會議，需由PI、機(jī)構(gòu)和申辦方共同商定培訓(xùn)內(nèi)容，一般應(yīng)包括試驗方案、試驗用藥品管理、生物樣本管理、嚴(yán)重不良事件處理及GCP知識等內(nèi)容。啟動會后，由PC負(fù)責(zé)確認(rèn)參加試驗的研究者均已完成授權(quán)和相關(guān)培訓(xùn)、本試驗所用儀器設(shè)備均已校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)、試驗藥品和耗材已完成接收并檢查無誤、項目質(zhì)控員已完成篩選前的質(zhì)控工作、研究經(jīng)費(fèi)已經(jīng)到位等情況，在人員、設(shè)備、藥品、耗材、文件、資金等準(zhǔn)備就緒后，向PI發(fā)起篩選申請，經(jīng)PI 審核同意后，才能啟動篩選。而招募足夠的受試者是啟動篩選的必備條件，該院BE試驗采用招募公司進(jìn)行招募，招募公司需按照項目招募要求制定詳細(xì)的招募計劃，并保證在篩選日前完成招募工作。篩選前，須由PC向招募公司核實招募完成情況，并告知其具體篩選日期，以保證篩選工作的順利開展。

2? 篩選過程

2.1? 來訪登記

任何BE試驗項目文件（如知情同意書、篩選期病歷和各種流程表格等）使用前，需經(jīng)項目質(zhì)控員審閱后，由PC提出使用申請，經(jīng)PI批準(zhǔn)后方可使用。

受試者到達(dá)醫(yī)院I期臨床試驗中心后，需要首先在“受試者來訪登記表”上詳細(xì)登記本次來訪的目的、來訪的日期和時間等內(nèi)容后，才能進(jìn)入中心篩選區(qū)參加篩選。

2.2? 發(fā)放受試者須知和知情同意書

完成來訪登記后，研究者為每位受試者發(fā)放一份“受試者須知”（為尊重受試者的知情權(quán)和自主選擇權(quán)，提高受試者的依從性，提前告知其試驗內(nèi)容，包括：試驗前需自愿簽署知情同意書、參加篩選需進(jìn)行查重、本中心各功能區(qū)設(shè)有視頻監(jiān)控、試驗期間需配合檢查及樣本采集等）和兩份相同的經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)的最新版知情同意書，要求受試者認(rèn)真完成閱讀。如果受試者表示已經(jīng)詳細(xì)了解并同意“受試者須知”中所列內(nèi)容，在其上簽名及日期確認(rèn)，并交回研究者。研究者負(fù)責(zé)核對“受試者須知”簽署情況及數(shù)量是否正確，保證受試者充分知曉并自愿配合完成篩選。

2.3? 知情同意書講解與簽署

臨床科室及其藥物臨床試驗研究者是具體負(fù)責(zé)實施藥物臨床試驗項目的主體部分[2]，擁有一支專業(yè)的、高水準(zhǔn)的臨床試驗研究者團(tuán)隊，是試驗順利推進(jìn)的關(guān)鍵，也是保障臨床試驗質(zhì)量的重要前提[3]。經(jīng)過培訓(xùn)并被授權(quán)的研究醫(yī)生方可進(jìn)行知情同意的講解與簽署工作，該中心采用集體講解加一對一答疑的方式進(jìn)行知情同意。首選由研究醫(yī)生為所有受試者進(jìn)行集體講解，然后受試者依次進(jìn)入專門的知情同意室，由研究醫(yī)生通過問答方式確認(rèn)受試者是否已經(jīng)充分理解知情同意書內(nèi)容，必要時可進(jìn)行重復(fù)講解，在確認(rèn)受試者已充分理解知情同意書內(nèi)容后，本著自愿參加試驗的原則，由研究醫(yī)生與受試者面對面簽署兩份相同的知情同意書原件，其中一份由本中心留存，另外一份交受試者保存。

2.4? 內(nèi)外查重與身份驗證

內(nèi)部查重醫(yī)院建有中心篩選入組信息表，保存了曾經(jīng)在本中心獲得篩選號的所有受試者的基本信息，由專門的數(shù)據(jù)庫管理員負(fù)責(zé)對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行及時更新和維護(hù)。受試者檔案的建立，可以快速查詢受試者的信息，了解既往史，簡化篩選流程，提高工作效率[4]。對已簽署知情同意書的受試者采集身份證信息，逐一與本院受試者數(shù)據(jù)庫比對，若其曾入選試驗，查看距離末次給藥時間間隔是否符合本次方案要求;若其曾被剔除，查看每次篩選失敗原因以及前一次篩選距本次的時間間隔，判斷此受試者是否適合參加本次篩選[5]。

外部查重與身份驗證醫(yī)院采用北京中興正遠(yuǎn)科技有限公司研發(fā)的《臨床研究受試者數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)》（版本號3.3.1.2）對已通過內(nèi)部查重的受試者進(jìn)行身份驗證與全國聯(lián)網(wǎng)查重。采用賬號密碼登錄全國聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)后，在試驗信息欄選中本次試驗項目名稱，依次點擊“受試者試驗管理”和“篩選”，執(zhí)行受試者篩選操作。通過與該系統(tǒng)相連的攝像頭和讀卡器，對受試者逐一拍照和掃描身份證原件進(jìn)行“證照核對”，系統(tǒng)會按照受試者狀態(tài)進(jìn)行判斷并提示篩選結(jié)果。只有系統(tǒng)提示證照核對“相似度-高”且滿足試驗預(yù)置篩選條件（如距上次給藥天數(shù)大于90）的受試者才能進(jìn)入篩選的下一環(huán)節(jié)。

2.5? 簽署受試者鑒認(rèn)代碼表、發(fā)放篩選相關(guān)文件

簽署鑒認(rèn)代碼。表經(jīng)身份驗證和查重系統(tǒng)通過后，研究者為受試者發(fā)放篩選號，并完成簽署“受試者鑒認(rèn)代碼表”，此表包含以下內(nèi)容：方案名稱和編號、篩選號、受試者姓名、姓名縮寫、聯(lián)系電話、受試者正楷簽名、受試者簽名、日期及受試者身份證正反面復(fù)印信息。

發(fā)放篩選相關(guān)文件簽署。鑒認(rèn)代碼表后，研究者為受試者發(fā)放項目專用的篩選胸牌、“篩選項目檢查清”和篩選期病歷。本中心為方便研究者快速識別并核對受試者信息，配有項目專用胸牌（帶掛繩的透明胸卡袋，內(nèi)置受試者身份證原件和可以通過紙張顏色區(qū)分不同試驗項目的卡紙，卡紙內(nèi)容包括項目編號、受試者篩選號和姓名縮寫，要求受試者篩選全過程佩戴此胸牌，并且保持身份證有照片面朝外，便于研究者操作前核對受試者信息。根據(jù)不同試驗流程制定的“篩選項目檢查清單”。受試者攜帶篩選期病歷，根據(jù)此清單的指引完成各項篩選檢查。

2.6? 開通GCP專用就診卡

為保證受試者免費(fèi)進(jìn)行試驗所需各項門診檢查，我院制作了臨床試驗GCP專用就診卡。該卡由臨床試驗機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)發(fā)放，研究者根據(jù)項目預(yù)計篩選人數(shù)提前申領(lǐng)。篩選過程中，研究者需根據(jù)“受試者鑒認(rèn)代碼表”上的相關(guān)信息，在連接醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)的計算機(jī)上開通該卡（即將受試者的姓名、性別、出生日期、年齡、聯(lián)系電話、現(xiàn)住址等基本信息錄入GCP專用就診卡中），并在卡面上用記號筆標(biāo)記好受試者的姓名和篩選號，保證一卡專人專用。卡開通后，研究醫(yī)生方可通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）下達(dá)項目篩選期檢查醫(yī)囑。GCP專用就診卡由研究者負(fù)責(zé)保管，受試者篩選檢查時，只需通過現(xiàn)場刷卡即可實現(xiàn)免費(fèi)檢查，這樣既滿足了臨床試驗的要求，也便于受試者的管理。

2.7? 篩選檢查

試驗篩選流程根據(jù)具體的試驗方案制定，研究者遵循公平、公正、先無創(chuàng)再有創(chuàng)檢查的原則對受試者進(jìn)行篩選[4]。受試者攜帶篩選期病歷，按照“篩選項目檢查清單”所列內(nèi)容開始篩選檢查，研究者為受試者做完每項檢查均需簽字確認(rèn)。BE試驗的篩選檢查項目一般包括：身高體重測量、體格檢查、病史詢問、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、胸部X片和實驗室檢查（血常規(guī)、血生化、血妊娠、傳染病篩查、尿常規(guī)、尿液藥物篩查、酒精呼氣檢測）等。

3? 結(jié)束篩選

回收篩選相關(guān)文件受試者交回篩選胸牌、篩選項目檢查清單和篩選期病歷，在“受試者來訪登記表”上準(zhǔn)確登記離開日期、時間并簽名，研究者將身份證原件歸還受試者本人，并告知受試者獲知篩選結(jié)果的時間，受試者離開。

統(tǒng)計篩選失敗原因由項目質(zhì)控員查看篩選期研究病歷記錄情況，并區(qū)分篩選失敗病歷，交PC統(tǒng)計受試者篩選失敗原因后，報數(shù)據(jù)庫管理員將篩選失敗原因及時錄入該中心內(nèi)部受試者數(shù)據(jù)庫中，為后續(xù)其他BE試驗篩選受試者提供參考。

4? 討論

科學(xué)合理的受試者篩選流程，篩選細(xì)節(jié)的重視和管理，是BE試驗受試者篩選質(zhì)量的重要保障。自國辦發(fā)[2016]8號文《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》出臺以來，全國各大醫(yī)院紛紛成立藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)（以下簡稱“機(jī)構(gòu)”），準(zhǔn)備開展BE試驗進(jìn)行仿制藥一致性評價，而這些新機(jī)構(gòu)多無BE試驗經(jīng)歷。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2005：1452-1601.

[2]? 肖律，林小小，黃樂松，等.淺談醫(yī)院藥物臨床試驗質(zhì)量控制體系的建設(shè)[J].中國藥事，2014，28（8）：892-895.

[3]? 任茜，馬忠英，翟小虎，等.淺談醫(yī)院藥物臨床試驗的質(zhì)量管理[J].中國藥師，2018，21（8）：1453-1455.

[4]? 陳淑慧，熊歡，程曉華.藥物I期臨床試驗受試者全流程規(guī)范管理[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，34（8）：1125-1126.

[5]? 韓帥瑋琦，賈博，趙楠，等.藥物I期臨床試驗受試者的分階段管理策略[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（13）：1236-1239.