成人中樞性尿崩癥的診斷及治療進(jìn)展

孫麗君 劉純（通訊作者）

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 重慶 400016）

尿崩癥（diabetes inspidus，DI）是一種罕見(jiàn)的水穩(wěn)態(tài)疾病，其特征是排泄異常大量的低滲性尿液（＞2500ml/24h，尿滲透壓＜300mOsmol/Kg）。其中，CDI是由于AVP合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌不足而造成的尿崩癥。AVP由下丘腦的視上核和室旁核神經(jīng)細(xì)胞分泌，作用于腎單位遠(yuǎn)端，與G蛋白偶聯(lián)的7跨膜受體V2R結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶途徑，細(xì)胞內(nèi)的水通道蛋白-2（AQ-2）插入到細(xì)胞膜上，使得低滲性水分子從低張的管腔液體流向高張的腎間質(zhì)。引起尿量增多的病因眾多，明確原因方能準(zhǔn)確的診斷及治療，并避免嚴(yán)重并發(fā)癥。本文將對(duì)CDI診斷及治療等進(jìn)行歸納總結(jié)。

1.中樞性尿崩癥的病因

中樞性尿崩癥患病率在1/25000左右，通常是由先天性因素或多種獲得性因素引起。其中家族性CDI少見(jiàn)，約占5%，其是由于編碼加壓素基因的核酸缺失，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)折疊異常，從而致使神經(jīng)元退化。而引起CDI的大多數(shù)原因是頭顱創(chuàng)傷（外傷、手術(shù)）、腫瘤（尤顱咽管瘤、松果體瘤）、抗加壓素大神經(jīng)元細(xì)胞自身抗體、肉芽腫（結(jié)核、結(jié)節(jié)?。⒏腥荆X膜炎、腦炎）、垂體柄淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等，少數(shù)也可見(jiàn)于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)致使垂體柄增粗。

除外特發(fā)性尿崩癥外，絕大多數(shù)中樞尿崩癥繼發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤性疾病，尤其是顱咽管瘤，垂體腫瘤幾乎不會(huì)引起CDI。約20%的患者可能會(huì)在經(jīng)蝶手術(shù)后1～2天內(nèi)發(fā)生短暫的DI，并在2～5天內(nèi)結(jié)束，一般不會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性DI。且三相性尿崩（多尿-尿量減少和低鈉血癥-永久性多尿）更為少見(jiàn)。因此，當(dāng)鞍區(qū)腫塊與尿崩癥共存時(shí)可暫時(shí)排除垂體腺瘤。DI也可見(jiàn)于20%創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的急性期和15%蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者，但幾乎都是暫時(shí)的，可不需治療，其持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短與預(yù)后密切相關(guān)，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)后越差。在垂體功能減退癥中，因糖皮質(zhì)缺乏，DI的癥狀被掩蓋，但激素替代治療后，可出現(xiàn)多尿[1]。

特發(fā)性DI占比約14%～67%不等，現(xiàn)在認(rèn)為其系自身免疫性因素所致。早期一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示其中1/3的人AVP細(xì)胞抗體陽(yáng)性，且最常合并惡性貧血和甲狀腺疾病。另外一種罕見(jiàn)的特殊類型CDI-Adipsic DI，其存在AVP缺乏同時(shí)不能產(chǎn)生渴感，極易出現(xiàn)嚴(yán)重的高鈉血癥，其通常見(jiàn)于前交通動(dòng)脈瘤所致的蛛網(wǎng)膜下腔出血，其阻斷了下丘腦滲透壓感受器的血液供應(yīng)。

2.中樞性尿崩癥的診斷

2.1 病史詢問(wèn)和常規(guī)臨床檢查

詳細(xì)的詢問(wèn)病史和全面的體格檢查可以為CDI的診斷提供有效的臨床線索，對(duì)診斷遺傳性DI和自身免疫性CDI至關(guān)重要。例如，有鋰治療病史則發(fā)生NDI的可能性較大；服用卡馬西平則診斷PP可能性更高；而顱腦損傷或手術(shù)史的病人患CDI的可能性更大。若出現(xiàn)勃起功能障礙、月經(jīng)紊亂、體毛脫落和第二性征萎縮等情況，則表明可能患有垂體疾病。

診斷CDI首先要明確低滲性多尿。同時(shí)應(yīng)完善相應(yīng)檢查，除外糖尿病、腎功能損害、高血糖、高鈣血癥和高鉀血癥等其他可能導(dǎo)致多尿的疾病。若尿液滲透壓測(cè)量值＞700mOsm/kg，則不考慮CDI可能。而對(duì)于情緒異常或有精神疾病基礎(chǔ)的患者，則考慮PP的可能性更大；短期突發(fā)的多尿和煩渴則是特發(fā)性或自身免疫性CDI的特征。CDI患者的血漿鈉幾乎均在正常參考范圍，相較于PP，處于上限的血鈉濃度在CDI更常見(jiàn)；下限則在PP常見(jiàn)。

由于部分基線測(cè)量值之間有交叉，所以多尿的鑒別診斷需要對(duì)AVP-腎軸進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，其包括間接和直接兩大方面。

2.2 間接檢測(cè)

禁水加壓素實(shí)驗(yàn)是診斷DI金標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，分為禁水和去氨加壓素兩階段。前者需嚴(yán)格限水8h，通過(guò)脫水刺激AVP分泌，減少游離水清除；尿量減少同時(shí)尿滲透壓升至750mOsm/kg以上，對(duì)AVP的分泌形成充足的滲透刺激（血漿滲透壓＞295mosm/kg）。其可將PP同CDI和NDI區(qū)分開來(lái)，因前者AVP的分泌和功能正常，故尿液可濃縮，后兩者則不能。后一階段旨在區(qū)分CDI和NDI，需注射去氨加壓素（dAVP）。由于CDI的患者對(duì)外源性dAVP有反應(yīng)，故使尿滲透壓可以升高，而根據(jù)其升高程度，其可分為完全性CDI和部分性CDI；而NDI對(duì)dAVP的敏感性較差，故尿液基本無(wú)法濃縮。該實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果分析可見(jiàn)表。

表 對(duì)禁飲加壓素實(shí)驗(yàn)的結(jié)果分析

但禁飲加壓素實(shí)驗(yàn)也存在一定的缺陷。在經(jīng)典的DI病例中，其可用于鑒別PP，CDI和NDI，但對(duì)于滲透壓區(qū)別不大的PP、部分性CDI和NDI仍較困難。在長(zhǎng)期煩渴的患者中，由于長(zhǎng)期過(guò)量飲水AVP的分泌受到抑制和延長(zhǎng)，V2R無(wú)法受到刺激，導(dǎo)致AQ-2缺乏，故使用dDAVP其尿液不濃縮，進(jìn)而被誤診為部分性NDI。而部分性CDI，可因V2R代償性上調(diào)，低水平的AVP也可使尿液濃縮。在NDI患者中，因高濃度AVP可抵消腎臟對(duì)AVP的抵抗，尿滲透壓可＞300mOsm/kg。同時(shí)，F(xiàn)enske[2]的一項(xiàng)前瞻性研究表明該實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確率僅為70%。

2.3 直接檢測(cè)

2.3.1 AVP的測(cè)定 1973年放射性免疫新方法首次被運(yùn)用于血清AVP檢測(cè)，其能夠提高禁飲加壓素實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。但由于其自身局限性，無(wú)法得到推廣。且最近的研究顯示其診斷準(zhǔn)確率僅僅46%。另外，高張鹽水滴注實(shí)驗(yàn)也可明確CDI的診斷，其通過(guò)快速輸注5%鹽水，最大限度的刺激AVP分泌。研究結(jié)果顯示，在輸注高張鹽水過(guò)程中，正常人、PP患者和NDI患者的血漿AVP水平均出現(xiàn)明顯的升高，且后兩者的AVP水平及變化趨勢(shì)與正常組無(wú)異；而CDI患者AVP水平始終低于其他各組。

2.3.2 和肽素的測(cè)量 目前血漿和肽素被認(rèn)為可替代血漿AVP的測(cè)量。它是AVP前體的羧基肽部分，在血漿中的變化趨勢(shì)和AVP一致，對(duì)血漿滲透壓變化的反應(yīng)與pAVP相一致，且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。一項(xiàng)多中心的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)其濃度＜2.5pmol/l對(duì)CDI的預(yù)測(cè)值達(dá)81%，特異性高達(dá)97%[3-5]；當(dāng)其基線水平＞21.4pmol/L時(shí)，可以將NDI與其他原因多尿癥區(qū)分開來(lái)，其敏感性和特異性均為100%[6]；此外，當(dāng)基線水平＜2.6pmol/L時(shí)可診斷完全性CDI，其靈敏度達(dá)95%，特異性為100%。而當(dāng)其濃度達(dá)到4.9pmol/L時(shí)，可明顯區(qū)分PP和CDI；若將4.9pmol/L作為截?cái)嘀?，其敏感性達(dá)93%和特異性達(dá)100%[7]?？傊?，和肽素是一個(gè)非常有前途的標(biāo)志物，作為多尿癥診斷的工具，是非常方便、快速和靈敏的，其測(cè)定具有良好的穩(wěn)定性和可控性。

2.3.3 口渴的評(píng)估 口渴的測(cè)量和評(píng)估是通過(guò)簡(jiǎn)單的無(wú)標(biāo)記的視覺(jué)模擬量表來(lái)完成的。口渴的始發(fā)滲透壓閾值與AVP分泌的滲透壓閾值相同，即使處于持續(xù)性高滲透壓狀態(tài)，口渴都能通過(guò)飲水迅速得到緩解。在滲透刺激期間，口渴在CDI患者中的應(yīng)答呈線性升高；而飲水后則下降。而adipsic DI患者其始終無(wú)渴感的表現(xiàn)，這也是診斷其的金標(biāo)準(zhǔn)。而飲水后口渴無(wú)緩解或緩解長(zhǎng)度＜50%，則是PP診斷的證據(jù)。

3.影像學(xué)檢查

CDI患者需完善下丘腦-垂體區(qū)域MRI，以確定是否存在導(dǎo)致AVP缺乏的結(jié)構(gòu)性病變。部分病變可能在早期無(wú)法顯現(xiàn)出來(lái)，例如組織細(xì)胞增生癥、生殖細(xì)胞瘤等；通常建議6個(gè)月內(nèi)再次隨訪影像學(xué)檢查，尤其是兒童，隨訪應(yīng)更頻繁，因?yàn)槠渖臣?xì)胞腫瘤的發(fā)生率更高。同時(shí)專家認(rèn)為血清和腦脊液中的AFP和BHCG水平也可作為生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物。但也有人認(rèn)為AFP和BHCG在生殖細(xì)胞腫瘤患者的血清和腦脊液中均可能正常。CDI的經(jīng)典MRI表現(xiàn)是垂體后葉亮點(diǎn)的消失。但也有學(xué)者認(rèn)為垂體亮點(diǎn)并不一定會(huì)影響CDI的診斷[8]。Hannon等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CDI患者中僅有2/3的人垂體亮點(diǎn)消失[9]。同時(shí)，生理亮點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而衰減，20%的老年人可能出現(xiàn)垂體后葉亮點(diǎn)信號(hào)的消失。對(duì)于垂體柄增厚也需嚴(yán)密鑒別，尤其是兒童和青年人的生殖細(xì)胞瘤。而全身組織細(xì)胞增多癥和垂體前葉功能減退的影像學(xué)改變則可用于朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥的診斷。

此外，垂體前葉功能的動(dòng)態(tài)評(píng)估也是必要的，若其存在異常則提示CDI可能系垂體結(jié)構(gòu)的缺陷所致。而對(duì)于特發(fā)性DI患者，對(duì)其進(jìn)行自身免疫疾病篩查也是極為必要的，特別是自身免疫相關(guān)性甲狀腺疾病、I型糖尿病以及惡性貧血等。

4.中樞性尿崩癥的治療

尿崩癥的治療主要涉及三個(gè)方面：改善游離水的缺乏、激素的替代治療（存在CDI的情況下）以及潛在疾病的治療。對(duì)于輕度多尿的CDI患者通常不需要特別的藥物治療，適當(dāng)?shù)娘嬎纯伞６鴮?duì)于其他患者，則可以選擇去氨加壓素（dDAVP）。與天然AVP相比，其具有更強(qiáng)的抗利尿作用和更弱的血管收縮作用，可通過(guò)口服、鼻噴和肌肉注射給藥。其經(jīng)典的治療劑量為肌注1～4μg，口服給藥100～400μg。而鼻噴起效更快，通常為5～40μg，1～3次/日。

4.1 急性尿崩癥

CDI的急性發(fā)作通常發(fā)生外科手術(shù)后，下丘腦/垂體損傷后的2～3天。如果患者同時(shí)合并認(rèn)知功能受損、缺乏渴感或是無(wú)法進(jìn)水等情況，則易發(fā)生高鈉血癥。通常急性CDI都是暫時(shí)的，且單劑量的腸外運(yùn)用去氨加壓素是有效的，故只有在多尿反復(fù)出現(xiàn)時(shí)才給予進(jìn)一步的治療劑量。因三相反應(yīng)極為少見(jiàn)，故只有在多尿持續(xù)存在超過(guò)48小時(shí)才考慮定期使用去氨加壓素，并可采用停藥的方式判斷其內(nèi)源性AVP分泌的恢復(fù)情況[10]。

4.2 慢性尿崩癥

對(duì)于慢性CDI，使用去氨加壓素長(zhǎng)期治療可以控制其口渴和多尿的癥狀，并保障患者的正常生活質(zhì)量。通常，去氨加壓素的使用劑量與AVP的缺乏程度成正比。低鈉血癥是去氨加壓素治療CDI的相對(duì)常見(jiàn)的并發(fā)癥。在正常的生理情況下，飲水可以抑制內(nèi)源性 AVP的產(chǎn)生，從而排出過(guò)量的游離水維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。而外源性的去氨加壓素的攝入是不受此控制的，因此，超過(guò)生理需要量的水?dāng)z入無(wú)法通過(guò)腎臟排出，會(huì)導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥。Behan等人對(duì)147名CDI患者的回顧性分析顯示，27%的CDI患者曾發(fā)生輕度低鈉血癥（血鈉131～134mmol/L），更有15%的患者會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的低鈉血癥（血鈉≤130mmol/L）；對(duì)于尿崩癥嚴(yán)重程度越高的患者其需要去氨加壓素的常規(guī)劑量越大，發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。

此外，該研究還提到有5%的曾因繼發(fā)低鈉血癥而住院治療，因此應(yīng)避免過(guò)度治療，其關(guān)鍵在于允許定期自由水的清除。通常可采用以下幾個(gè)方式實(shí)現(xiàn)：①允許每周延遲1次或兩次給藥時(shí)間，當(dāng)連續(xù)排尿2～3次后再給藥；②延遲每片去氨加壓素的服藥時(shí)間，直到出現(xiàn)輕微的尿量增加；③每周少服藥一次。

5.小結(jié)

因禁飲加壓素實(shí)驗(yàn)存在一定的缺陷，所以我們對(duì)尿崩癥的診斷是具有一定挑戰(zhàn)性的。近來(lái)，針對(duì)和肽素測(cè)量的前瞻性多中心的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，這種替代指標(biāo)能夠有效的提高多尿癥診斷的準(zhǔn)確性，同時(shí)高滲鹽水輸注后的對(duì)其水平的測(cè)量可能很快就能成為常規(guī)診斷的一部分。雖然，近幾十年來(lái)CDI的治療方法沒(méi)有發(fā)生改變，但我們對(duì)其相關(guān)的并發(fā)癥有了更全面的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，對(duì)于特殊類型的CDI（即Adipsic DI），即缺乏渴感的尿崩癥，其患者存在高鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)極高，對(duì)于此類型疾病的管理仍具有極大的挑戰(zhàn)。另一方面，對(duì)于長(zhǎng)期服用去氨加壓素且渴覺(jué)正常的患者，低鈉血癥則是其常見(jiàn)的并發(fā)癥。