卵巢癌與BRCA基因

□ 高維嬌

說起卵巢癌與BRCA基因之間的淵源，恐怕大家最為熟悉的就是關(guān)于好萊塢女星安吉麗娜·朱莉的故事。2013年5月14日，朱莉在文章“我的醫(yī)療選擇”中稱通過基因檢測確定她攜帶突變的BRCA1基因，醫(yī)生估測她罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)87%和50%。因此，朱莉進(jìn)行了預(yù)防性的雙側(cè)乳腺切除手術(shù)，由此引發(fā)了全球范圍對(duì)乳腺癌和遺傳及基因關(guān)系的關(guān)注和討論。2015年3月24日，朱莉進(jìn)一步宣布，由于擔(dān)心卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，她進(jìn)行了預(yù)防性雙側(cè)卵巢輸卵管的切除。由此更是引發(fā)了廣大民眾對(duì)于遺傳性腫瘤的關(guān)注，同時(shí)也引發(fā)了醫(yī)學(xué)專家關(guān)于預(yù)防性切除雙附件的激烈爭辯和討論，有的專家盛贊朱莉的舉動(dòng)是壯士扼腕，有的則認(rèn)為純粹是過度醫(yī)療、杯弓蛇影。

那么，BRCA基因究竟是怎么一回事呢？1990年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與遺傳性乳腺癌密切相關(guān)的基因，命名為乳腺癌1號(hào)基因，也就是我們常說的BRCA1，此基因定位于第17號(hào)染色體；1994年，研究者又發(fā)現(xiàn)另外一種與乳腺癌有關(guān)的基因，即定位于第13號(hào)染色體的BRCA2。BRCA是重要的抑癌基因，在DNA修復(fù)的同源性重組機(jī)制中具有重要作用，BRCA基因突變會(huì)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性顯著增加，由此患癌幾率增大。研究顯示，在普通女性中，終生罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.3%，而在BRCA1突變女性，卵巢癌終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為39%，在BRCA2突變者的卵巢癌終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為11%。由此可見，BRCA突變的確是導(dǎo)致卵巢癌的一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素。

既然BRCA突變是導(dǎo)致卵巢癌的重要危險(xiǎn)因素，是不是廣大女性都需要常規(guī)進(jìn)行BRCA基因的檢測呢？2017年9月，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）更新了《遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征》，針對(duì)卵巢癌遺傳及BRCA基因篩查，指南推薦如下：

1.對(duì)于所有罹患卵巢上皮性癌（包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌）的患者以及有卵巢癌個(gè)人史或家族史的女性，均建議進(jìn)行遺傳咨詢。

2.初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括個(gè)人癌癥史和家族癌癥史及患者的種族背景。

3.具有下列一種或多種情形的女性患有遺傳性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的可能性增加，應(yīng)接受遺傳咨詢并進(jìn)行基因檢測：

①上皮性卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者。

②年齡≤50歲，患有乳腺癌，并有上皮性卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌家族史。

③患有胰腺癌并有兩個(gè)或更多的近親患有乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、胰腺癌或浸潤性前列腺癌（Gleason評(píng)分≥7）。

對(duì)于未患癌癥的女性，具有下列一種或多種情形時(shí)，其罹患遺傳性乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌的可能性會(huì)增加，應(yīng)接受遺傳咨詢并進(jìn)行基因檢測：

①符合上述一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的一級(jí)或多級(jí)近親。

BRCA檢測及風(fēng)險(xiǎn)管理流程

②一名近親攜帶已知突變的BRCA1或BRCA2。

③一名近親患有男性乳腺癌。

由上可見，BRCA基因篩查只是針對(duì)于高危女性，目前并不推薦在普通人群中常規(guī)進(jìn)行BRCA基因檢測。

如果一個(gè)具有遺傳性卵巢癌高危因素的女性進(jìn)行了BRCA基因的篩查，結(jié)果提示攜帶BRCA基因突變，又該如何進(jìn)行進(jìn)一步的處理呢？首先，藥物治療可以降低卵巢的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。大量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析已經(jīng)證實(shí)，BRCA突變基因攜帶者應(yīng)用激素類避孕藥可以降低卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。使用激素類避孕藥1年，BRCA1突變攜帶者罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低33%～80%，BRCA2突變攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)降低58%～63%。同時(shí)也已經(jīng)證明，BRCA基因突變女性服用激素類避孕藥并沒有增加罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。其次，降低卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最有效的方法仍然是雙側(cè)附件切除術(shù)（包括輸卵管和卵巢）。通常對(duì)于BRCA1突變攜帶者，建議在35～40歲或者完成生育后進(jìn)行預(yù)防性雙附件切除術(shù)；而由于BRCA2突變攜帶者卵巢癌發(fā)病時(shí)間一般要比BRCA1突變攜帶者的發(fā)病時(shí)間晚8～10年，因此，預(yù)防性手術(shù)的時(shí)機(jī)一般選擇在40～45歲。

盡管一再申明BRCA基因突變與卵巢癌的密切關(guān)系，但并不是所有的卵巢癌患者都具有BRCA突變。國外的研究顯示大約9%～24%的卵巢癌患者存在BRCA1或BRCA2突變。2017年，兩項(xiàng)研究報(bào)道了我國卵巢癌患者BRCA1、BRCA2的變異頻率。一項(xiàng)是由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主導(dǎo)的包含826例上皮性卵巢癌患者的多中心研究，發(fā)現(xiàn)28.5%患者帶有BRCA致病和可能致病的變異，其中BRCA1突變?yōu)?0.8%，BRCA2突變?yōu)?.6%。另一項(xiàng)研究包含中國東南地區(qū)916例上皮性卵巢癌，BRCA致病性變異為16.7%，其中BRCA1為13.1%，BRCA2為3.9%。

隨著靶向治療在腫瘤領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，一系列研究證實(shí)以奧拉帕利為代表的PARP酶抑制劑在BRCA突變卵巢癌患者的治療中取得了無與倫比的效果。PARP酶可以與單鏈DNA損害結(jié)合并啟動(dòng)細(xì)胞的DNA修復(fù)功能，而PARP抑制劑則把PARP酶限制在受損DNA位點(diǎn)，使其不能正常的進(jìn)行DNA修復(fù)；而同時(shí)BRCA基因在DNA修復(fù)的同源性重組機(jī)制中也具有重要作用。因此，在BRCA突變的腫瘤患者中，BRCA的修復(fù)工作已經(jīng)不能正常進(jìn)行，使用PARP抑制劑后，腫瘤細(xì)胞的雙保險(xiǎn)被徹底破壞，DNA就無法修復(fù)了。由此，BRCA突變和使用PARP抑制劑阻滯了單鏈DNA斷裂修復(fù)時(shí)就可形成協(xié)同致死性，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到了治療腫瘤的目的。早在2014年12月，奧拉帕利便在美國和歐盟上市。2018年10月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）上，來自美國University of Oklahoma Health Sciences Center的Kathleen Moore教授公布了一項(xiàng)關(guān)于奧拉帕利的SOLO 1研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：奧拉帕利能夠顯著改善研究者評(píng)估的無疾病進(jìn)展生存（PFS），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)70%。在中位數(shù)為41個(gè)月隨訪中，奧拉帕利組依然沒有達(dá)到中位PFS，而安慰劑組中位PFS為13.8個(gè)月?；诖搜芯拷Y(jié)果，2018年12月，美國便批準(zhǔn)了奧拉帕利作為卵巢癌一線治療后維持治療的適應(yīng)癥。2018年8月，奧拉帕利在我國正式上市，是首個(gè)在我國上市的卵巢癌靶向藥物。期待PARP酶抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用，可以解決或至少部分解決目前卵巢癌治療的困境。