噻托溴銨復(fù)合布地奈德/福莫特羅治療慢性阻塞性肺疾病的效果觀察

何濤

【摘要】 目的：探討噻托溴銨復(fù)合布地奈德/福莫特羅治療慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的臨床效果。

方法：選擇2016年1月-2018年5月60例COPD患者，均給予抗感染、止咳平喘、吸氧、化痰等常規(guī)治療，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，各30例。對(duì)照組采用布地奈德/福莫特羅治療，2吸/次（320 μg/9 μg），2次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用噻托溴銨治療，1吸/次（18 μg），1次/d。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。比較兩組療效，記錄兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)（PaO2、PaCO2），觀察兩組治療前后COPD評(píng)估測(cè)試量表（CAT）評(píng)分和呼吸困難量表（mMRC）評(píng)分變化。結(jié)果：治療組總有效率為96.67%，高于對(duì)照組的73.33%（P<0.05）。治療前，兩組PaO2、PaCO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，治療組PaO2高于對(duì)照組（P<0.05），而PaCO2低于對(duì)照組（P<0.05）。治療前，兩組CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，治療組CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：噻托溴銨復(fù)合布地奈德/福莫特羅提高COPD患者的療效，改善動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，減輕病情嚴(yán)重程度。

【關(guān)鍵詞】 噻托溴銨; 布地奈德/福莫特羅; 慢性阻塞性肺疾病; 效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.07.005 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）07-00-03

Efficacy of Tiotropium Bromide Combined with Budesonide/Formoterol in Treatment of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease/HE Tao.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（7）：-12

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Tiotropium Bromide combined with Budesonide/Formoterol in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Method：A total of 60 patients with COPD，selected from January 2016 to May 2018，were randomly divided into the control group and the treatment group，with 30 cases in each group.They were given conventional treatment，such as anti infection，cough relieving，antiasthmatic，oxygen inhalation and expectorant treatment.The control group was treated with Budesonide/Ormoterol twice（320 μg/9 μg），twice a day.On the basis of the control group，the treatment group was treated with Tiotropium Bromide once（18 μg），once a day.Patients in two groups were treated for 3 months.The therapeutic effects were compared in two groups.The indexes of arterial blood gas（PaO2 and PaCO2） were recorded before and after treatment.The changes of COPD assessment scale（CAT） scores and dyspnea scale（mMRC） scores were observed before and after treatment.Result：The total effective rate was 96.67% in the treatment group，which was higher than 73.33% in the control group（P<0.05）.Before treatment，there were no significant difference in PaO2 and PaCO2 between the two groups（P>0.05）.After treatment，PaO2 in the treatment group was higher than that in the control group（P<0.05），while PaCO2 was lower than that in the control group（P<0.05）.There were no significant differences in CAT scores and mMRC scores before treatment between the two groups（P>0.05）.After treatment，CAT scores and mMRC scores in the treatment group were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Tiotropium Bromide combined with Budesonide/Formoterol can improve the curative effect，improve the arterial blood gas analysis index and reduce the severity in patients with COPD.

【Key words】 Tiotropium Bromide; Budesonide/Formoterol; Chronic obstructive pulmonary disease; Effect

First-authors address：Nanzha Hospital of Jiangyin City，Jiangyin 214405，China

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸內(nèi)科常見(jiàn)疾病，臨床特征是氣流持續(xù)受限，并呈進(jìn)行性進(jìn)展，影響患者的勞動(dòng)能力及日常生活能力，是導(dǎo)致人類死亡的第四大疾病。目前，長(zhǎng)效抗膽堿藥、糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑是治療COPD的三聯(lián)藥物，可一定程度改善臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善日常生活能力[1]。布地奈德/福莫特羅是一種糖皮質(zhì)激素與長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑的混合制劑，單獨(dú)或者復(fù)合應(yīng)用可改善患者的臨床癥狀，改善疾病轉(zhuǎn)歸[2]，已在呼吸內(nèi)科廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，噻托溴銨復(fù)合布地奈德/福莫特羅治療COPD雖有報(bào)道，且能取得一定效果[3-4]，但尚缺乏系統(tǒng)而全面的客觀評(píng)價(jià)。本研究擬觀察噻托溴銨復(fù)合布地奈德/福莫特羅治療COPD臨床效果，以期為COPD的臨床治療提供有力的證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月-2018年5月60例COPD患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];（2）神志清楚，可獨(dú)立完成量表調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺結(jié)核、塵肺、哮喘、免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉病變等疾病;（2）嚴(yán)重肝、腎、心等功能障礙;（3）全身感染、糖皮質(zhì)激素禁忌;（4）對(duì)研究藥物過(guò)敏或中途退出等。依照隨機(jī)數(shù)字表，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組30例。對(duì)照組男17例，女13例;年齡46～75歲，平均（61.37±5.48）歲;病程2～10年，平均（6.12±1.74）年;病情程度：Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)10例。治療組男16例，女14例;年齡45～75歲，平均（62.03±6.09）歲;病程2～11年，平均（6.16±1.68）年;病情程度：Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)10例，Ⅳ級(jí)9例。兩組患者的性別、年齡、病程、病情程度等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)江蘇省南閘醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，患者均自愿參加研究，并簽署治療知情同意書。

1.2 方法

所有患者均給予抗感染、止咳平喘、吸氧、化痰等常規(guī)治療。對(duì)照組采用布地奈德/福莫特羅（生產(chǎn)廠家：阿斯利康;進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20120204;規(guī)格：160 μg/4.5 μg/吸）治療，2吸/次（320 μg/9 μg），2次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用噻托溴銨（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454;規(guī)格：18 μg）治療，1吸/次（18 μg），1次/d，早晨吸入。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組療效，記錄兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)（PaO2、PaCO2），觀察兩組治療前后COPD評(píng)估測(cè)試量表（CAT）評(píng)分和呼吸困難量表（mMRC）評(píng)分變化。療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：氣喘、咳嗽、啰音等臨床癥狀基本消失或者全部消失，F(xiàn)EV1提高大于10%;有效：氣喘、咳嗽、啰音等臨床癥狀明顯改善，F(xiàn)EV1提高幅度介于5%～10%;無(wú)效：氣喘、咳嗽、啰音等臨床癥狀無(wú)明顯改善，甚至惡化，F(xiàn)EV1提高幅度小于5%[6]?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。CAT量表共有咳嗽、咳痰、胸悶、精力、睡眠、家務(wù)活動(dòng)、外出信心、爬坡或者爬上1層樓的感覺(jué)8項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分為0～5分，總分40分，分?jǐn)?shù)越高，表示臨床癥狀越重[7]。mMRC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，0分：激動(dòng)后感呼吸困難;1分：快速行走感呼吸困難;2分：正常行走感呼吸困難;3分：正常行走幾分鐘需停止行走，停下來(lái)休息;4分：靜息狀態(tài)下感呼吸困難，不能正常工作和生活[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

治療組總有效率為96.67%，高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組PaO2、PaCO2比較

治療前，兩組PaO2、PaCO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，治療組PaO2高于對(duì)照組，而PaCO2低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分比較

治療前，兩組CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，治療組CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展和大氣污染加重，COPD發(fā)生率逐年增高，臨床特點(diǎn)是病情遷延，極難治愈，若不及時(shí)治療，可發(fā)展為慢性呼吸衰竭、肺心病等，具有較高的致殘率和死亡率。COPD病理基礎(chǔ)主要是支氣管黏膜的黏液腺體增生肥大，纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞增生，支氣管壁增厚，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，黏膜充血水腫，支氣管痙攣及肺泡彈性回縮力低下等[9]。2011 GOLD指南認(rèn)為COPD是能夠防治的慢性炎癥性呼吸道疾病，治療重點(diǎn)是控制氣道炎癥和改善氣流受限。目前，通常采取氧療、戒煙、肺功能康復(fù)訓(xùn)練、藥物治療、機(jī)械通氣、健康教育等綜合治療措施，其中藥物治療主要是緩解臨床癥狀，改善肺功能，提高生活質(zhì)量，改善運(yùn)動(dòng)耐受性等。布地奈德/福莫特羅是治療COPD常用的藥物，前者是高效抗炎的糖皮質(zhì)激素，可抑制炎性反應(yīng)，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞膜穩(wěn)定下，后者是長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，可擴(kuò)張支氣管，作用持久，改善患者的臨床癥狀及肺功能，單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療COPD具有一定的療效[10-11]。

本研究顯示，治療組總有效率為96.67%，高于對(duì)照組的73.33%，提示噻托溴銨復(fù)合布地奈德/福莫特羅治療COPD的療效較優(yōu)。氣道慢性炎癥伴隨COPD整個(gè)病程，可引起支氣管平滑肌收縮，管壁反復(fù)損傷與修復(fù)，導(dǎo)致氣流受限。因此，抗炎和擴(kuò)張支氣管是COPD治療的核心，其中復(fù)合不同作用機(jī)制的支氣管擴(kuò)張藥可增強(qiáng)解痙效果，顯著改善氣流受限，提高臨床效果。噻托溴銨是抗膽堿能藥物，半衰期長(zhǎng)，作用時(shí)間久，特異性作用于M1、M3受體，減少環(huán)磷鳥苷合成，阻止環(huán)磷腺苷降解，降低細(xì)胞Ca2+濃度，拮抗乙酰膽堿收縮支氣管平滑肌[12]，改善氣流受限，緩解臨床癥狀。另外，噻托溴銨降低上皮細(xì)胞分泌中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、5-羥二十四烯酸和嗜酸性細(xì)胞，抑制氣道分泌物產(chǎn)生，降低氣道阻力[13]。湯軍華等[14]認(rèn)為，不管是支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性還是陰性患者，聯(lián)合應(yīng)用布地奈德/福莫特羅和噻托溴銨治療重度COPD患者的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用。本研究治療組治療總有效率高于對(duì)照組，其原因除與各自的藥理學(xué)作用有關(guān)外，還可能與二者的協(xié)同作用有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究表明，治療前，兩組PaO2、PaCO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，治療組PaO2高于對(duì)照組，而PaCO2低于對(duì)照組（P<0.05）;治療前，兩組CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，治療組CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05），提示噻托溴銨改善布地奈德/福莫特羅治療COPD的血?dú)庵笜?biāo)和臨床癥狀指標(biāo)，提高患者的肺功能。噻托溴銨作用的靶點(diǎn)和布地奈德/福莫特羅的不同，分別和各自受體結(jié)合，持久穩(wěn)定地舒張支氣管，聯(lián)合布地奈德的長(zhǎng)效激素效應(yīng)，顯著改善患者的肺功能相關(guān)指標(biāo)。夏文娟等[15]采用布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療COPD急性加重期取得良好效果，明顯改善PaO2、PaCO2和mMRC評(píng)分，其原因是上調(diào)β2受體數(shù)量，增加其敏感性，且能產(chǎn)生協(xié)同增效，快速、持久松弛支氣管平滑肌，改善肺功能。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療COPD 1年后，患者的PaO2、PaCO2、CAT評(píng)分和單獨(dú)采用布地奈德福莫特羅比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。本研究結(jié)果不同，原因可能是治療周期較短（3個(gè)月），藥物效應(yīng)和肺功能的改善沒(méi)有達(dá)到最佳，具體機(jī)制仍需深入研究，但治療COPD效果優(yōu)、不良反應(yīng)少，可改善臨床癥狀和肺功能[17]。本研究觀察樣本量較少，且治療周期較短，需在以后研究中予以完善，方能更為有效地治療患者。

綜上所述，噻托溴銨復(fù)合布地奈德/福莫特羅可提高COPD患者的療效，改善動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，降低CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分，減輕病情嚴(yán)重程度，值得在臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] Ye W，Guo X，Yang T，et al.Systematic review of inhaled corticosteroid withdrawal effects in chronic obstructive pulmonary disease，and comparison with two "real-life" studies[J].J Thorac Dis，2018，10（7）：4565-4573.

[2] Tamasi L，Szilasi M，Galffy G.Clinical Effectiveness of Budesonide/Formoterol Fumarate Easyhaler? for Patients with Poorly Controlled Obstructive Airway Disease：a Real-World Study of Patient-Reported Outcomes[J].Adv Ther，2018，35（8）：1140-1152.

[3]趙瑞芬，李霞，楊亞萍，等.噻托溴銨聯(lián)合布地奈德/福莫特羅對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血管內(nèi)皮功能及T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].心肺血管病雜志，2018，37（2）：98-102.

[4] Lee S D，Xie C M，Yunus F，et al.Efficacy and tolerability of budesonide/formoteroladded to tiotropium compared with tiotropium alone in patients with severe or very severe COPD：A randomized，multicentre study in East Asia[J].Respirology，2016，21（1）：119-127.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[6]蔡春燕，庹玉平.沙美特羅替卡松粉吸入劑與氨茶堿片治療女性慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的療效比較[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（15）：2195-2197.

[7]陳秀利，孫培莉，尤玲燕，等.CAT量表與穩(wěn)定期COPD患者健康狀態(tài)的關(guān)系[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2013，33（4）：511-514.

[8]田建霞，陳曉香，王繼蘋.CAT和mMRC評(píng)分指導(dǎo)治療影響COPD 穩(wěn)定期患者預(yù)后的大樣本臨床研究[J]. 河北醫(yī)藥，2018，40（15）：2288-2291.

[9] Koo H K，Vasilescu D M，Booth S，etal.Small airways disease in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease：a cross-sectional study[J].Lancet Respir Med，2018，6（8）：591-602.

[10]王宏俊，譚焰.長(zhǎng)效支氣管舒張劑在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2017，22（7）：1326-1330.

[11] Davis J R，Kern D M，Williams S A，et al.Health Care Utilization and Costs After Initiating Budesonide/Formoterol Combination or Fluticasone/Salmeterol Combination Among COPD Patients New to ICS/LABA Treatment[J].J Manag Care Spec Pharm，2016，22（3）：293-304.

[12] Bell C F，Coutinho A D，F(xiàn)arrelly E，et al.Clinical and economic outcomes associated with the use of fluticasone propionate 250 mcg and salmeterol 50 mcg combination versus tiotropium bromide 18 mcg as initial maintenance treatment for chronic obstructive pulmonary disease in managed care[J].J Med Econ，2018，21（6）：629-638.

[13] Ohbayashi H.Comparison of the rapid effects of single inhalations of formoterol and tiotropium bromide on respiratory function and COPD symptoms in a randomized crossover study[J].Respir Investig，2017，55（6）：348-356.

[14]湯軍華，趙德軍，張曉燕，等.布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨吸入治療對(duì)不同表型重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者的臨床對(duì)比研究[J/OL].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2016，9（4）：268-270.

[15]夏文娟，王學(xué)中.布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效[J].安徽醫(yī)學(xué)，2017，38（12）：1572-1574.

[16]劉穎，薄曉霞，張亞娟.布地奈德福莫特羅、噻托溴銨、家庭無(wú)創(chuàng)正壓通氣對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者影響的研究[J].臨床肺科雜志，2018，23（8）：1394-1397.

[17]曾林淼，俞曉蓮，張清華，等.布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療中國(guó)慢性阻塞性肺疾病患者有效性和安全性的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2016，16（3）：325-333.