中性粒細(xì)胞和白蛋白的比值對小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

趙天平 陳華剛

小兒嚴(yán)重膿毒癥是兒童ICU（PICU）常見疾病，可進(jìn)一步發(fā)展為多器官功能障礙綜合征，是兒科危重患兒病死的主要原因之一[1-2]。盡管目前對小兒嚴(yán)重膿毒癥的診斷與治療取得了較大進(jìn)展，但其病死率仍較高；因此，準(zhǔn)確評估嚴(yán)重膿毒癥患兒的預(yù)后對提高救治水平具有重要意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEU）和白蛋白（albumin，ALB）與危重患者的預(yù)后密切相關(guān)[3-4]。在小兒嚴(yán)重膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中，NEU和ALB的變化有著密切的聯(lián)系[5]。NEU和ALB的比值（NAR）是一種預(yù)測疾病嚴(yán)重程度的新型指標(biāo)，目前國內(nèi)關(guān)于其與小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少。本研究就嚴(yán)重膿毒癥患兒入住PICU第1天NAR對其預(yù)后的預(yù)測價(jià)值作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年2月至2018年11月本院PICU收治的172例嚴(yán)重膿毒癥患兒為研究對象，其中男 102例，女 70例；年齡 42d～12歲，平均（2.90±0.78）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）小兒嚴(yán)重膿毒癥診斷符合《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識（2015版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡28d～14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往及入院后診斷有白血病、骨髓纖維化等骨髓增生性疾?。唬?）患有免疫性疾病、風(fēng)濕性疾病、腫瘤、營養(yǎng)不良、慢性腎病及慢性肝病等基礎(chǔ)疾?。唬?）入住PICU時(shí)間＜24h。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 方法 收集嚴(yán)重膿毒癥患兒入住PICU 24h內(nèi)臨床數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和預(yù)后資料，以入住PICU為起點(diǎn)，28d存活或死亡為終點(diǎn)。臨床資料包括患兒性別、年齡、原發(fā)感染灶、急性生理和慢性健康（APACHEⅡ）評分、小兒危重病例評分（PCIS）以及入住PICU第1天WBC、NEU、Hb、PLT、乳酸（Lac）、ALT、ALB、TBil、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、胱抑素 C（CysC）、血糖（GLU）、腦鈉肽（BNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、APTT、D-二聚體（D-dimer）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），同時(shí)計(jì)算 NAR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素及多因素logistic回歸分析嚴(yán)重膿毒癥患兒預(yù)后的影響因素；繪制ROC曲線分析入住PICU第1天NAR對嚴(yán)重膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測價(jià)值；按截?cái)嘀捣譃楦逳AR組和低NAR組，繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank法比較兩組患兒28d生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 存活患兒與病死患兒的臨床資料比較 172例入住PICU的嚴(yán)重膿毒癥患兒28d存活136例，病死36例；28d生存率為79.1%。病死患兒APACHEⅡ評分以及NEU、BNP、PCT、NAR 均高于存活患兒，ALB低于存活患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患兒在性別、年齡、原發(fā)感染灶、PCIS 以及 WBC、Hb、PLT、Lac、ALT、TBil、BUN、Cr、CysC、GLU、CK-MB、cTnⅠ、APTT、D-dimer、CRP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 存活患兒與病死患兒的臨床資料比較

2.2 影響小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的因素分析 經(jīng)單因素及多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示APACHEⅡ評分、NAR是預(yù)測小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立影響因素，見表2。

2.3 NAR對小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的預(yù)測價(jià)值分析NAR評價(jià)小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的AUC為0.892（95%CI：0.840～0.944），截?cái)嘀禐?0.603，靈敏度為 0.917，特異度為0.706，ROC曲線見圖1。

2.4 高、低NAR組嚴(yán)重膿毒癥患兒生存分析 將172例嚴(yán)重膿毒癥患兒按NAR截?cái)嘀捣譃楦逳AR（≥0.603）組80例和低NAR（＜0.603）組92例，低NAR組28d生存率為88.04%（81/92），明顯高于高NAR組的68.75%（55/80），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高、低 NAR 組嚴(yán)重膿毒癥患兒生存曲線，見圖2。

表2 影響小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的因素分析

圖1 NAR評價(jià)小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的ROC曲線

圖2 高、低NAR組嚴(yán)重膿毒癥患兒生存曲線

3 討論

小兒膿毒癥是指由細(xì)菌、真菌及病毒等感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，當(dāng)膿毒癥合并組織低灌注或器官功能障礙時(shí)稱為小兒嚴(yán)重膿毒癥[7-8]。小兒嚴(yán)重膿毒癥涉及全身多個(gè)臟器、多個(gè)系統(tǒng)，其發(fā)病機(jī)制與機(jī)體的免疫防御功能、炎癥反應(yīng)系統(tǒng)、凝血功能及組織損傷等多個(gè)方面有關(guān)，是不同的宿主對不同感染病原及其產(chǎn)物所產(chǎn)生的異常反應(yīng)[9]。小兒嚴(yán)重膿毒癥具有發(fā)病率高、病死率高的特點(diǎn)[10]。因此，早期識別存在高病死風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后較差的患兒并予密切監(jiān)護(hù)和及時(shí)治療，可有效降低小兒嚴(yán)重膿毒癥病死率，最大限度地改善預(yù)后。目前，臨床上評估小兒嚴(yán)重膿毒癥病情及預(yù)后的指標(biāo)主要有CRP、PCT、脂多糖結(jié)合蛋白等急性時(shí)相期蛋白，cTn、BNP等血管相關(guān)生物標(biāo)志物，IL、高遷移率族蛋白B1、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體等細(xì)胞因子[11-13]。由于部分檢查價(jià)格較昂貴，一些炎癥指標(biāo)的檢測在基層醫(yī)院的應(yīng)用受到限制。因此，尋找一種能對小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確評估且方便、經(jīng)濟(jì)、快捷的指標(biāo)，是基層兒科醫(yī)護(hù)人員亟待解決的問題。

研究表明，過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及凝血功能紊亂在嚴(yán)重膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色[14]。NEU是由骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生，在骨髓中分化發(fā)育后進(jìn)入血液或組織中。NEU的黏附、滲出、活化及凋亡在小兒膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色[15]。NEU具有趨化、吞噬、殺菌及直接釋放炎性介質(zhì)的作用，對機(jī)體起著重要的防御作用；但它也能與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，釋放一系列溶酶體物質(zhì)，造成自身組織的損傷，從而促進(jìn)膿毒癥的發(fā)展[16]。當(dāng)小兒發(fā)生膿毒癥時(shí)，在TNF-α、IL-6的作用下，NEU釋放大量彈性蛋白酶等炎性物質(zhì)，破壞細(xì)胞基膜的完整性，使血管通透性增加，導(dǎo)致大量血液滲透到血管外組織間隙，使心臟、腎臟等重要臟器供血不足，組織細(xì)胞缺血、缺氧，最終導(dǎo)致器官功能不全[17]。有研究報(bào)道，NEU在急性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，膿毒癥患兒常出現(xiàn)NEU上升、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降[18]。ALB是肝細(xì)胞內(nèi)合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，能結(jié)合與運(yùn)輸內(nèi)源性及外源性物質(zhì)，在維持血漿膠體滲透壓和轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)方面具有重要作用。膿毒癥患者血TNF-α、IL-6、IL-1等促炎因子水平明顯升高，使機(jī)體釋放大量炎性因子，導(dǎo)致毛細(xì)血管中內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，毛細(xì)血管通透性增高，ALB從血管內(nèi)漏出，從而導(dǎo)致低蛋白血癥的發(fā)生[19]。低蛋白血癥可引起血漿膠體滲透壓降低，大量液體潴留于組織間隙，引起惡性循環(huán)，使機(jī)體有效循環(huán)血容量進(jìn)一步減少，從而導(dǎo)致多器官功能不全。Leite等[20]報(bào)道血清ALB水平可反映膿毒癥患兒疾病嚴(yán)重程度，并可對其預(yù)后進(jìn)行評估。韓濤等[21]研究表明，血清ALB水平降低是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

嚴(yán)重膿毒癥患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)與NEU、ALB之間存在復(fù)雜的關(guān)系。當(dāng)膿毒癥患兒存在嚴(yán)重感染或病情惡化時(shí)，NEU明顯增加、ALB下降，從而引起血漿膠體滲透壓下降，大量液體潴留于組織間隙，有效循環(huán)血量減少，造成多器官功能障礙，最終導(dǎo)致患兒病死。NAR是預(yù)測疾病嚴(yán)重程度的新型指標(biāo)，目前國內(nèi)關(guān)于NAR評估小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的相關(guān)報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，APACHEⅡ評分、NAR均是預(yù)測小兒嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立影響因素；NAR預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥患兒預(yù)后的AUC為0.892，截?cái)嘀禐?.603，靈敏度為0.917，特異度為0.706。按NAR截?cái)嘀祵?yán)重膿毒癥患兒分為高NAR組和低NAR組，低NAR組28d生存率明顯高于高NAR組，與吳忠璟等[5]研究結(jié)果一致。

綜上所述，NAR作為一種方便、經(jīng)濟(jì)、快捷的指標(biāo)，不僅能反映嚴(yán)重膿毒癥患兒機(jī)體炎癥狀態(tài)，還能預(yù)測其預(yù)后。嚴(yán)重膿毒癥患兒入住PICU第1天NAR＞0.603，病死風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。