藥物相互作用下華法林的安全性和有效性研究

李偉恩 譚麗蓉 彭宇程 黃睿林

【摘要】 目的 通過(guò)監(jiān)測(cè)患者使用華法林并聯(lián)用其他藥物后的臨床療效是否存在影響， 及其不良反應(yīng)是否增加， 為臨床合理用藥提供依據(jù)， 實(shí)現(xiàn)規(guī)范化、個(gè)體化給藥。方法 回顧性分析300例使用華法林并聯(lián)用其他藥物患者的臨床資料， 記錄分析患者的華法林主要用藥情況、用藥劑量及INR國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）監(jiān)測(cè)， 使用華法林的不良反應(yīng)及INR與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系， 華法林合并用藥情況。合并用藥情況。結(jié)果 300例患者共監(jiān)測(cè)INR 836次， INR在1.5～3.0占45.58%， INR范圍0.81～7.13， 平均INR為（1.78±0.86）。使用華法林的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.67%（26/300）， 未見(jiàn)腦、腎臟出血， 腎、肝功能測(cè)定結(jié)果均在正常范圍內(nèi)， 其中大便潛血12例， 占46.15%;皮膚黏膜出血8例， 占30.77%;牙齦出血6例， 占23.08%。INR與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系：26例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中， 5例INR為1.5～2.0， 占19.23%;14例INR為2.0～3.0， 占53.85%;7例INR>3.0， 占26.92%。與華法林發(fā)生相互作用的71種藥物中， 合用后能使抗凝作用增強(qiáng)的藥物有55種（77.46%）， 作用減弱的藥物6種（8.45%）， 可能增強(qiáng)或減弱的藥物4種（5.63%）， 兩藥副作用均增加的藥物6種（8.45%）。結(jié)論 華法林與部分藥物聯(lián)用可因藥物相互作用而導(dǎo)致患者發(fā)生出血， 開(kāi)展華法林臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)預(yù)防出血發(fā)生具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 華法林;相互作用;安全性;有效性;國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值;出血

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.077

華法林是目前臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物， 主要用于治療肺栓塞、下肢深靜脈血栓等血栓栓塞性疾病， 預(yù)防心房顫動(dòng)（房顫）及心臟瓣膜置換引起的血栓， 從而降低心肌梗死的復(fù)發(fā)率及梗死后血栓栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)[1]。國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)于如何應(yīng)用華法林存在很多顧慮和誤區(qū)[2]。為此， 本研究收集本院心血管內(nèi)科使用華法林并聯(lián)用其他藥物的300例患者， 就可能由于藥物相互作用而導(dǎo)致的出血發(fā)生情況進(jìn)行回顧性分析， 為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考， 現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集2015年1月～2017年12月本院心血管內(nèi)科使用華法林的300例住院患者作為研究對(duì)象， 其中男179例， 女121例;年齡26～82歲， 平均年齡（62.77±11.43）歲。

1. 2 方法 對(duì)所有患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。記錄患者的疾病狀況、華法林應(yīng)用、INR監(jiān)測(cè)、合并用藥和出血發(fā)生情況。根據(jù)華法林藥品說(shuō)明書(shū)、《新編藥物學(xué)（第17版）》、《華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》及相關(guān)文獻(xiàn)， 篩選出合并用藥中可能存在相互作用的藥物， 并分析其可能導(dǎo)致的出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1. 3. 1 住院期間影響華法林療效指標(biāo) ①住院總天數(shù);②服用華法林總天數(shù);③從服用華法林至INR達(dá)標(biāo)（2.0～3.0時(shí)）的天數(shù);④是否出現(xiàn)INR>3.0;⑤是否發(fā)生華法林相關(guān)出血不良反應(yīng);⑥出院時(shí)的INR。

1. 3. 2 住院期間華法林安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要為出血， 包括腦、胃腸道、腎臟、皮膚黏膜等出血。出血程度分級(jí)：①?lài)?yán)重出血：最為致命， 威脅生命或可能致命的出血， 需要輸血或手術(shù)干預(yù)治療;②輕微出血：包括明顯或隱性的胃腸道出血、咯血、鼻衄、肉眼血尿、皮下淤血， 失血導(dǎo)致的貧血、中等程度的慢性失血等。

1. 3. 3 住院期間使用華法林的不良反應(yīng)因果關(guān)系判定 根據(jù)患者住院期間疾病狀況、合并用藥、華法林劑量變化及合并用藥前后INR變化等情況， 評(píng)價(jià)發(fā)生的出血相關(guān)性， 并排除疾病及生理因素等因素導(dǎo)致的出血。

2 結(jié)果

2. 1 華法林主要用藥情況 300例使用華法林的住院患者中， 臨床適應(yīng)證：心房顫動(dòng)148例， 占49.33%;深靜脈血栓63例， 占21.00%;心臟瓣膜病52例， 占17.33%;起搏器或靜脈支架植入術(shù)后26例， 占8.67%;腦、肺梗死11例， 占3.67%。見(jiàn)表1。

2. 2 華法林用藥劑量及INR監(jiān)測(cè) 華法林使用日劑量最小0.75 mg， 最大6.00 mg， 平均日劑量為（2.45±0.85）mg。服用時(shí)間最短3 d， 最長(zhǎng)23 d。進(jìn)行劑量調(diào)整73例， 占24.33%;其中， 增加華法林劑量30例， 暫?；驕p小劑量43例。住院期間檢測(cè)INR 836次， 范圍0.81～7.13， 平均INR為（1.78±0.86）。住院患者檢測(cè)INR最少4次， 最多11次， 平均檢測(cè)INR次數(shù)（3.0±1.2）次。INR分布情況：386次<1.5， 占46.17%;193次1.5～2.0， 占23.09%;188次2.0～3.0， 占22.49%;69次>3.0， 占8.25%。

2. 3 使用華法林的不良反應(yīng)及INR與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系 使用華法林的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.67%（26/300）， 未見(jiàn)腦、腎臟出血， 腎、肝功能測(cè)定結(jié)果均在正常范圍內(nèi)， 具體不良反應(yīng)表現(xiàn)如下：大便潛血12例， 占46.15%;皮膚黏膜出血8例， 占30.77%;牙齦出血6例， 占23.08%。INR與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系：26例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中， 5例INR為1.5～2.0， 占19.23%;14例INR為2.0～3.0， 占53.85%;7例INR>3.0， 占26.92%。

2. 4 華法林合并用藥情況 經(jīng)查閱與華法林發(fā)生相互作用的71種藥物中， 合用后能使抗凝作用增強(qiáng)的藥物有55種（77.46%）， 作用減弱的藥物6種（8.45%）， 可能增強(qiáng)或減弱的藥物4種（5.63%）， 兩藥不良反應(yīng)均增加的藥物6種（8.45%）。見(jiàn)表2。

3 討論

常見(jiàn)影響華法林療效的藥物可分為以下幾類(lèi)。①影響維生素K吸收的藥物：包括頭孢類(lèi)抗菌藥物， 可以直接降低維生素K依賴(lài)性凝血因子的合成， 從而使得INR升高[3]。人體對(duì)于維生素K的吸收主要靠腸道內(nèi)細(xì)菌， 長(zhǎng)期使用抗菌藥物容易導(dǎo)致人體菌群失調(diào)， 影響人體對(duì)于維生素K的吸收， 大部分維生素K環(huán)氧化還原酶與華法林結(jié)合， 致使凝血因子合成減少， 使得華法林競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗維生素K的作用加強(qiáng)， 增加華法林的抗凝效果， 患者INR升高， 從而加重出血危險(xiǎn)[4]。

②血漿蛋白結(jié)合率高的藥物：這類(lèi)藥物主要為非甾體類(lèi)抗炎藥， 如阿司匹林、保泰松、塞來(lái)昔布等， 與華法林合用時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血漿蛋白， 導(dǎo)致游離的華法林增加， 使抗凝活性增強(qiáng)[5]。其次， 與華法林代謝類(lèi)似， 塞來(lái)昔布的代謝主要通過(guò)CYP2C9， 兩者競(jìng)爭(zhēng)代謝酶， 導(dǎo)致華法林代謝受阻， 血藥濃度升高[6]。③抑制肝臟CYP酶系活性的藥物：包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、他汀類(lèi)調(diào)血脂藥物、胺碘酮等通過(guò)抑制肝臟CYP酶系活性從而降低華法林在體內(nèi)的清除率， 增強(qiáng)其抗凝作用[7]。④誘導(dǎo)肝臟CYP酶系活性藥物：這類(lèi)藥物包括苯巴比妥、卡馬西平等， 可以誘導(dǎo)肝臟CYP酶系活性， 從而增強(qiáng)華法林的代謝， 降低其抗凝活性[8， 9]。⑤中藥：部分中草藥會(huì)影響華法林的抗凝作用， 如當(dāng)歸、鹿銜草、大蒜等， 多種中草藥與華法林存在相互作用， 提示在臨床應(yīng)用華法林的同時(shí)， 重視中草藥對(duì)抗凝作用的影響[10]。

綜上所述， 由于許多藥物會(huì)影響華法林的藥效， 長(zhǎng)期服用華法林的患者應(yīng)盡量避免與會(huì)出現(xiàn)相互作用的藥物合用， 需要增加或停用這類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)及時(shí)檢測(cè)INR， 以調(diào)整華法林的用量， 并可通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度， 開(kāi)展基因檢測(cè)， 實(shí)現(xiàn)規(guī)范化給藥。

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[收稿日期：2019-02-14]