腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)治療肥胖合并非酒精性脂肪性肝病的療效分析

李震，代喆，陳凱，袁玉峰，劉志蘇，潘定宇

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院，1.肝膽胰外科，2.內(nèi)分泌科，3.手術(shù)麻醉科，湖北 武漢 430071)

近20年來非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)發(fā)病率逐步攀升，美國有1/3的人群患NAFLD，該病在歐洲和中東地區(qū)發(fā)病率為20%～30%，在中國發(fā)病率為15%～30%[1]。NAFLD是肥胖癥常見的并發(fā)癥之一，其實(shí)質(zhì)為胰島素抵抗在肝臟的表現(xiàn)形式，伴隨應(yīng)激和慢性炎癥引起的肝纖維化可使它進(jìn)展為肝硬化甚至是肝癌，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命[2-3]。除此之外，NAFLD的臨床結(jié)局還與代謝異常所致的動脈粥樣硬化性心血管事件等密切相關(guān)[4-6]。隨著減重代謝外科飛速發(fā)展，外科手術(shù)以其安全性、有效性和持久性，逐漸成為治療病態(tài)肥胖及其相關(guān)合并癥的最佳方案[7-9]，也為肥胖型NAFLD的治療提供了新思路。本研究擬通過回顧性分析本中心的腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)治療肥胖合并NAFLD病人的臨床資料，并應(yīng)用無創(chuàng)性肝臟瞬時彈性超聲(FibroTouch)評估手術(shù)療效，探討其治療效果以及可能的機(jī)制。

資料與方法

一、病例資料

2017年8月至2018年12月武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽胰外科收住并行減重手術(shù)的病態(tài)肥胖病人60例，收集病人的性別、年齡、身高、體重、血壓、家族史、既往史等。手術(shù)方式為LSG，共計(jì)60例，手術(shù)指征為體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥32.5 kg/m2或BMI≥27.5 kg/m2同時合并有肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥(高血壓、糖尿病、血脂異常)，合并有糖尿病的手術(shù)病人為胰島素抵抗型肥胖并且術(shù)前胰島儲備功能結(jié)果良好。根據(jù)國際糖尿病協(xié)會2009年代謝綜合征的診治指南對本研究收集的病例做如下診斷：高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為>130/85 mmHg；高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為已診斷的2型糖尿病或開始糖尿病藥物治療或者空腹血糖>7.0 mmol/L或餐后2 h血糖>11.1 mmol/L；高三酰甘油血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清三酰甘油>1.5 g/L；低-高密度脂蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清高密度脂蛋白<0.4 g/L(女性)或<0.5 g/L(男性)。

所有病人都有腹型肥胖，腹型肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腰圍>102 cm(男性)或腰圍>88 cm(女性)。既往史收集排除過量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量> 30 g/d，女性> 20 g/d)和其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定原因，包括：未應(yīng)用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等藥物，并排除基因3型丙型肝炎病毒感染、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、乏β脂蛋白血癥、先天性脂質(zhì)萎縮癥、乳糜瀉等可以導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。

二、肝臟瞬時彈性超聲測定與評分

所有病人均行無創(chuàng)性肝臟瞬時彈性超聲以測定肝臟的硬度值(liver stiffness mesure，LSM)和脂肪受控衰減參數(shù)(fat controlled attenuation parameter，CAP)。機(jī)器型號為：FibroTouch-B，測定3個點(diǎn)，每個點(diǎn)自動測10次取平均值，最終結(jié)果取中間值。根據(jù)LSM測定值可以判斷肝臟纖維化的程度：LSM<7.3 kPa(F0～F1)、7.3～9.7 kPa(F2)、9.8～12.4 kPa(F2～F3)、12.5～17.5 kPa(F3～F4)、>17.5 kPa(F4)(F0為無纖維化、F1為輕度纖維化、F2為顯著纖維化、F3為進(jìn)展期纖維化、F4為肝硬化)；根據(jù)CAP測定值可以判斷肝臟脂肪堆積程度：<240 dB/m(正常)、240～265 dB/m(輕度脂肪肝)、266～295 dB/m(中度脂肪肝)、>295 dB/m(重度脂肪肝)。所有病人均知情同意并簽署了該臨床研究的知情同意書。

三、生化檢測與方法

手術(shù)當(dāng)天清晨6：00抽取病人空腹靜脈血，己糖激酶法測定血清葡萄糖濃度(機(jī)器型號：貝克曼的AU5831)?；瘜W(xué)發(fā)光法測定血清胰島素水平，并利用胰島素穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指標(biāo)(HOMA-IR)值，計(jì)算公式為空腹血糖水平(mmol/L)×空腹胰島素水平(mU/L)/22.5。酶法測定血常規(guī)、肝功能、血脂全套等。無創(chuàng)性肝纖維化指標(biāo)(APRI)計(jì)算公式為：[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartat aminotransferase，AST)/正常上限值]/血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×100。

四、手術(shù)方式

按照《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南》2014版的術(shù)式要點(diǎn)，手術(shù)方法簡介如下：病人取“大”字形仰臥、頭高腳低位，臍右上方距離劍突大約20 cm處為觀測孔，雙側(cè)腹直肌外緣取觀測孔水平上方約3 cm為主操作孔，左腋前線肋下2 cm為輔助操作孔，劍突偏右為輔助操作孔以肝擋牽拉肝臟暴露胃。沿胃大彎側(cè)自幽門至賁門逐步游離胃結(jié)腸韌帶及胃脾韌帶，至食管左側(cè)，置入36F胃管，自幽門上方約4 cm以切割縫合器靠近胃管切除胃大彎及胃底直至食管左側(cè)。切割線以倒刺線行全層加強(qiáng)縫合。

五、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、一般情況

所有手術(shù)均在腹腔鏡下完成，無中轉(zhuǎn)開腹或死亡病例。2例病人術(shù)前診斷膽囊結(jié)石且有膽囊炎發(fā)作史，取得病人知情同意后，同時行腹腔鏡膽囊切除術(shù)。手術(shù)時間(81.2±7.9) min(61～180 min)，術(shù)中出血(21.7±2.3) ml(10～60 ml)，術(shù)后住院時間為(6.2±0.7) d(5～30 d)。術(shù)后1例出現(xiàn)胃腔狹窄，1個月后行胃鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)后狹窄問題解決；3例出現(xiàn)腹壁切口脂肪液化，定期換藥后痊愈；1例因術(shù)后血壓波動導(dǎo)致出血，再次手術(shù)止血；無穿孔、吻合口漏、胃食管反流等并發(fā)癥。

具有完整隨訪資料的60例病人中，男性29例(48.3%)，女性31例，年齡(31.9±9.3)歲(18～65歲)，BMI(37.7±5.4) kg/m2(30.8～55.1 kg/m2)。其中16例(26.7%)病人合并有糖尿病，60例(100%)合并脂肪肝，23例(38.3%)合并脂代謝異常，18例(30%)合并高尿酸血癥，20例(33.3%)合并高血壓，5例(8.3%)合并糖耐量異常，4例(6.7%)合并胃食管反流病，3例(9.6%，3/31，此處發(fā)病率只針對女性病人)合并多囊卵巢綜合征，2例(3.3%)合并膽囊結(jié)石，2例(3.3%)合并Ⅱ型呼吸衰竭，1例(1.7%)合并IgA腎病。

二、術(shù)前體重、胰島素抵抗與肝脂肪變和肝硬度的關(guān)系

術(shù)前的BMI與LSM和CAP呈顯著正相關(guān)，且相關(guān)系數(shù)較高；APRI與肝臟硬度指標(biāo)和肝臟脂肪含量呈顯著正相關(guān)，證明APRI這一模型與影像學(xué)診斷趨勢是一致的，且肝脂肪變伴隨著纖維化；HOMA-IR與肝臟脂肪含量呈顯著正相關(guān)，說明胰島素抵抗與肝臟脂肪沉積相關(guān)；但是HOMA-IR與肝臟硬度沒有相關(guān)性，說明胰島素抵抗不直接引起肝纖維化。見圖1。

三、術(shù)后肥胖和糖脂改善情況

術(shù)后平均隨訪4個月(3.13～5.97個月)：多余體重減少百分比(percentage of excess weight loss，%EWL)為(73.2±12.6)%；BMI由術(shù)前的(37.7±5.4) kg/m2下降到術(shù)后的(28.9±4.1) kg/m2(P<0.001)；術(shù)后的糖代謝指標(biāo)空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)以及脂代謝指標(biāo)總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)均分別較術(shù)前明顯改善(P<0.05或P<0.001)；而低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)術(shù)后變化不明顯，與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 60例病人術(shù)前與術(shù)后糖脂代謝情況比較

四、術(shù)后肝功能、BMI、胰島素抵抗、脂肪肝與肝纖維化的改善情況

圖1 術(shù)前BMI、APRI、HOMA-IR分別與肝脂肪變和肝硬度相關(guān)性分析

術(shù)后平均隨訪4個月(3.13～5.97個月)，結(jié)果如下：術(shù)前AST為(40.45±30.9) U/L，術(shù)后降至(19.14±4.5) U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)由術(shù)前的(58.59±42.6) U/L降至術(shù)后的(18.45±9.7) U/L(P<0.001)；BMI由術(shù)前的(37.7±5.4) kg/m2降到術(shù)后的(28.9±4.1) kg/m2(P<0.001)；胰島素抵抗模型HOMA-IR由術(shù)前的7.6±5.7降至術(shù)后的2.2±1.4(P<0.001)；肝臟硬度測定LSM由術(shù)前的(16.3±11.7) kPa下降至術(shù)后的(9.9±6.0) kPa(P<0.001)；肝臟脂肪含量CAP值由術(shù)前的(342.1±38.8) dB/m降至術(shù)后的(280.9±40.3) dB/m(P<0.001)；無創(chuàng)性肝纖維化指標(biāo)APRI由術(shù)前的0.58±0.89 下降到術(shù)后的0.24±0.14(P=0.002 2)。見圖2。

根據(jù)LSM術(shù)前51.6%的病人進(jìn)展期纖維化(F3以上)，術(shù)后降為21.4%。術(shù)前所有病人均有脂肪肝，其中只有1例病人輕度脂肪肝(CAP= 261 dB/m，占1.7%)，5例病人中度脂肪肝(占8.3%)，其余病人全部為重度脂肪肝(占90.0%)。術(shù)后25.0%病人肝臟脂肪含量恢復(fù)正常，14.3%輕度脂肪肝，25.0%中度脂肪肝，35.7%重度脂肪肝。

討 論

非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)對NAFLD的診斷提出：病理學(xué)上顯著肝脂肪變和影像學(xué)診斷脂肪肝是其重要特征，肝脂肪變及其程度與肝臟炎癥損傷和纖維化密切相關(guān)，并可以預(yù)測代謝綜合征和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。病理學(xué)診斷固然是“金標(biāo)準(zhǔn)”，但受限于有創(chuàng)性和高成本，臨床難以普及，尤其對于術(shù)后隨訪難以實(shí)施。常規(guī)的CT等影像學(xué)檢查可以提供彌漫性脂肪肝、局灶性脂肪肝、不均質(zhì)性脂肪肝的影像學(xué)信息，但是難以量化。B型超聲對輕度脂肪肝敏感性低。受控衰減參數(shù)(CAP，dB/m)是一項(xiàng)基于超聲的肝臟瞬時彈性成像平臺(VCTE，F(xiàn)ibroScan)定量診斷脂肪肝的新技術(shù)，CAP可以診斷出5%以上的肝脂肪變，準(zhǔn)確區(qū)分輕-中-重度脂肪肝(S1-S2-S3)，同時還可以檢測肝臟彈性值(LSM，kPa)[10]。權(quán)威肝病雜志Hepatology發(fā)文指出雖然BMI、糖尿病等因素可能會影響CAP檢測結(jié)果，但是CAP對于NAFLD診斷可媲美組織病檢[11]。Garg等[12]研究表明LSM和CAP對進(jìn)展期肝纖維化和重度肥胖病人測量是可靠的。Zeng等[13]研究表明國產(chǎn)超聲的肝臟瞬時彈性成像平臺FibroTouch的檢驗(yàn)效能還要優(yōu)于FibroScan。圖3展示的檢測方法，右側(cè)曲線圖展示的是CAP值對于脂肪肝診斷的敏感性問題，該文獻(xiàn)建議的閾值點(diǎn)與我院該系統(tǒng)的閾值基本一致[11]。另有文獻(xiàn)表明，無創(chuàng)性肝纖維化模型APRI、FIB-4和NAFLD纖維化評分(NFS)均適合用于診斷NAFLD及其引起的肝纖維化[14]。本研究主要采用FibroTouch和APRI對NAFLD指標(biāo)進(jìn)行評估，是具有合理性和準(zhǔn)確性的。

圖2 對比術(shù)前術(shù)后的肝功能、BMI、胰島素抵抗模型、肝脂肪變與肝硬度的變化

LSG治療NAFLD在國外文獻(xiàn)中已有報道。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，LSG術(shù)后1年病人肝功能指標(biāo)得到明顯改善，并且術(shù)前和術(shù)后的肝活檢病理證實(shí)肝臟脂肪變和纖維化的病理學(xué)分級均降低[15]。該文獻(xiàn)指出肥胖是與NAFLD密切相關(guān)的，胰島素抵抗與NAFLD之間關(guān)系不顯著，而本研究結(jié)果中HOMA-IR與CAP呈顯著正相關(guān)，說明胰島素抵抗與肝臟脂肪沉積相關(guān)；但是HOMA-IR與LSM沒有相關(guān)性，說明胰島素抵抗不直接引起肝纖維化。此外，術(shù)前的BMI與LSM和CAP呈顯著正相關(guān)，且相關(guān)系數(shù)較高，說明肥胖是導(dǎo)致NAFLD以及非酒精性脂肪性肝炎的直接因素，與該文獻(xiàn)一致； APRI與LSM和CAP呈顯著正相關(guān)，證明APRI這一模型與FibroTouch影像學(xué)診斷趨勢是一致的，且肝脂肪變伴隨著纖維化。

NAFLD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制至今尚未明確，綜合最新文獻(xiàn)研究有以下幾點(diǎn)：①首次打擊-胰島素抵抗，肥胖病人尤其是后天出現(xiàn)的肥胖人群，細(xì)胞膜上胰島素受體(數(shù)量基本穩(wěn)定)隨著脂肪細(xì)胞體積增大而密度相對降低，出現(xiàn)受體水平的胰島素抵抗，從而使瘦素及腫瘤壞死因子α表達(dá)增加，并進(jìn)一步介導(dǎo)代謝和免疫功能紊亂。②再次打擊，即各種原因引起的氧化應(yīng)激或脂質(zhì)過氧化損傷所致的脂肪性肝炎，包括腸道微生物群(microbiota)改變導(dǎo)致的肝臟炎癥。③胰島素抵抗和脂肪性肝炎持續(xù)狀態(tài)引發(fā)進(jìn)展性肝纖維化[16]。NAFLD的治療方式主要有減輕體重、胰島素增敏劑、他汀類藥物、胰高血糖素樣肽GLP-1(利那魯肽)、針對腸道菌群治療等[17]。而上述單一的治療方式往往難以取得較好的療效，最新的研究表明LSG可以成為NAFLD治療的新策略。但LSG手術(shù)治療NAFLD的機(jī)制未明，文獻(xiàn)回顧其可能機(jī)制有：①LSG縮小胃容量、增加進(jìn)食后飽腹感、胃排空加快、顯著降低Ghrelin分泌量、同時增加膽囊收縮素(CCK)和酪酪肽(PYY)的分泌，這些改變可以減少病人術(shù)后攝食量和調(diào)節(jié)能量負(fù)平衡，從而達(dá)到減重效果；②LSG發(fā)揮其減重效應(yīng)的同時可以緩解胰島素抵抗，降低血清胰島素水平和促進(jìn)胰島功能恢復(fù)，調(diào)節(jié)糖脂代謝；③LSG可以增加胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌，不僅可以緩解2型糖尿病而且對NAFLD有直接治療效果；④LSG可改善腸道菌群構(gòu)成和腸道通透性，從而改善NAFLD[18-20]。本研究結(jié)果也證實(shí)了LSG術(shù)后短期內(nèi)病人體重大幅下降，同時伴隨著糖脂代謝的改善、胰島素抵抗改善、脂肪肝與肝纖維化的改善。

本研究尚存在一定的局限性和不足：①本回顧性研究納入病例數(shù)較少，隨訪時間較短；②缺乏術(shù)后的病理學(xué)證據(jù)支持；③未排除術(shù)后的飲食構(gòu)成對NAFLD轉(zhuǎn)歸的影響；④肥胖癥會影響FibroScan檢測成功率，雖然本研究采納的病歷均成功測量10次，但是重度的肝脂肪變(CAP值顯著增高)、顯著的肝臟炎癥(轉(zhuǎn)氨酶>5倍正常上限)、肝臟淤血和膽汁淤積等都會高估LSM值判斷肝纖維化之程度[21]。

圖3 無創(chuàng)性肝臟彈性瞬時成像(VCTE)的檢測與CAP診斷閾值判定

綜上所述，控制代謝紊亂、控制體重是治療NAFLD首要目標(biāo)，重度肥胖病人單純依靠運(yùn)動、節(jié)食或藥物往往無法達(dá)到。LSG作為主流的減重術(shù)式，可以使病人體重得到長期有效的控制，同時兼得改善血脂、糖代謝、胰島素抵抗及腸道菌群等效應(yīng)，從而發(fā)揮治療NAFLD的作用。但具體的治療機(jī)制及長期療效仍需大樣本、長期的臨床隨訪以及基礎(chǔ)研究證實(shí)。最后，肝臟瞬時彈性超聲在臨床中評估肥胖相關(guān)的NAFLD方便、快捷、準(zhǔn)確，具有很大的臨床應(yīng)用價值。