肝移植治療肝臟轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(附二例報告)

王文靜，朱曉峰，胡安斌，陳慶

(1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院小兒外科，湖北 武漢 430030；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科，廣東 廣州 510080；3.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430022)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是位于胃腸道和腸系膜上最常見的間充質(zhì)腫瘤，治療主要以手術(shù)切除為主，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可高達80%[1-2]。肝臟是GIST最常見的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生率約為15.9%，占遠處器官(肝、肺、骨、腹膜等)轉(zhuǎn)移的55%～72%[3-5]，手術(shù)切除聯(lián)合口服酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是治療GIST肝轉(zhuǎn)移最有效的方法，可明顯延長病人生存時間，提高生存質(zhì)量[6-7]。對于TKI耐藥無法切除的肝臟轉(zhuǎn)移性GIST，一直以來缺乏有效的治療措施[8-9]，文獻中關(guān)于肝移植是否能延長這類病人生存期的報道很少[10-13]。我們通過回顧性分析中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2例GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移病例行肝移植手術(shù)的臨床資料，探討肝移植對此類病人的療效，并結(jié)合文獻探討其綜合治療策略。

資料與方法

例1：63歲的女性病人，因上腹部不適2月余于2015年12月入院。既往病史：13年前因十二指腸間質(zhì)瘤行胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)。13年前術(shù)前CT檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸降部Vater壺腹附近一5 cm實體瘤，不均勻增強(圖1A、B)。此次入院前CT掃描顯示雙側(cè)肝葉有直徑在1～15 cm之間的多發(fā)性不均勻腫塊(圖1C、D)。

例2：46歲女性病人，因上腹脹、納差、消瘦3月余于2016年8月入院。既往病史：5年前因小腸間質(zhì)瘤行小腸部分切除(資料遺失)。此次入院前CT掃描顯示雙側(cè)肝葉有直徑在2～13 cm之間的多發(fā)性不均勻腫塊。

2例病人腫瘤標(biāo)志物檢測包括癌胚抗原、甲胎蛋白和癌抗原19-9等均陰性，胃鏡及結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤。心肺肝腎功能基本正常。肝臟活檢顯示不典型梭形細胞，免疫組化檢測CD117和DOC-1陽性表達，結(jié)合既往原發(fā)性十二指腸及小腸間質(zhì)瘤病史，診斷肝臟轉(zhuǎn)移性GIST?？紤]肝臟轉(zhuǎn)移瘤無法切除，口服甲磺酸伊馬替尼(IM，格列衛(wèi)，諾華制藥公司)治療，每天600 mg。隨訪3個月，腫瘤體積逐漸增大。治療調(diào)整為口服蘋果酸舒尼替尼(SM，索坦，輝瑞制藥公司)50 mg，每天一次，同時聯(lián)合每月一次經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療。后續(xù)隨訪6～8個月，2例病人均出現(xiàn)明顯消化道癥狀及消瘦，復(fù)查腹部CT掃描顯示腫瘤大小和數(shù)目明顯增加(圖2A、B)，例1病人復(fù)查正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(18F-FDG-PET/CT)顯示除肝臟多發(fā)高代謝病灶及肝胃間隙有一5 cm周邊強化的含氣腫塊外，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(圖2C、D)。

2例均經(jīng)過多學(xué)科討論，考慮TKI療效不佳，肝臟轉(zhuǎn)移瘤無法切除，無肝外轉(zhuǎn)移，病人經(jīng)濟條件允許和肝源充足的情況下，肝移植是唯一可能改善預(yù)后的措施。2例停用TKI后，經(jīng)過2～3周的支持治療，營養(yǎng)狀況和一般情況得到改善，分別于2016年1月和2016年8月進行腦死亡供肝肝移植手術(shù)，術(shù)中探查未見胃腸道復(fù)發(fā)腫瘤，未見肝外轉(zhuǎn)移病灶，病肝連同下腔靜脈整塊切除，采用經(jīng)典原位肝移植術(shù)式置入供肝，術(shù)中均未采用體外靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)，手術(shù)時間分別為495 min、372 min，無肝期分別為89 min、42 min，出血量分別為900 ml、750 ml，術(shù)中分別輸注紅細胞6 U及4 U。2例病人分別于術(shù)后6 d及7 d肝功能恢復(fù)正常，除機械通氣時間相對較長(分別3 d和5 d)外，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。病人均接受他克莫司(FK506)治療，分別于移植術(shù)后16 d及13 d出院。術(shù)后病理檢查提示兩側(cè)肝葉多發(fā)性腫瘤，主要由梭形細胞與明顯核異形的細胞組成(圖3A)，核分裂數(shù)為13～62 個/50 HPF，可見明顯出血壞死。免疫組化結(jié)果顯示c-kit(CD117)和DOG-1呈彌漫性陽性表達，平滑肌肌動蛋白(SMA)呈弱陽性表達，CD34和S100呈陰性表達(圖3B～D)。盡管缺乏前次手術(shù)的病理資料，結(jié)合既往原發(fā)十二指腸和小腸GIST的病史，病理診斷肝臟轉(zhuǎn)移性GIST[14]。病例1進一步的基因檢測顯示N822K基因17外顯子發(fā)生突變，移植術(shù)后1個月給予口服瑞格非尼(Stivarga，Bayer，德國)，160 mg/d。病例2的基因檢測顯示c-kit基因9外顯子突變，移植術(shù)后1個月給予口服蘋果酸舒尼替尼，50 mg，每天一次。

結(jié) 果

至2018年8月2例病人分別隨訪31個月及24個月，2例病人一直口服他克莫司及TKI治療，F(xiàn)K506濃度穩(wěn)定，無嚴(yán)重的副作用。PET/CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移(圖4A、B)。

圖1 病例1初診及PD術(shù)后肝轉(zhuǎn)移CT圖像 A～B.2003年CT掃描顯示十二指腸降部一5 cm的實體瘤，位于Vater壺腹附近，不均勻強化; C～D.2014年CT顯示雙側(cè)肝葉多發(fā)不均質(zhì)腫塊，直徑1～15 cm 圖2 病例1肝轉(zhuǎn)移綜合治療后CT及PET/CT圖像 A～B.經(jīng)TKI和TACE治療后，2016年CT顯示腫瘤大小和數(shù)目明顯增加，直徑2～18 cm，肝胃間隙內(nèi)有一個大的含氣腫塊(5 cm)，周圍環(huán)形強化；C～D.PET/CT顯示肝臟多發(fā)高代謝病灶，無肝外轉(zhuǎn)移 圖3 病例1肝移植術(shù)后病理結(jié)果 A.蘇木精-伊紅(HE)染色(×200)顯示兩側(cè)肝葉多灶性腫瘤，主要由梭形細胞和明顯核異形的細胞組成，核分裂數(shù)為 13～62 個/50HPF；B～D.免疫組織化學(xué)染色(×200)顯示c-kit(CD 117)(B)和DOG-1(C)呈彌漫陽性表達，CD34呈陰性表達(D)

圖4 病例1肝移植術(shù)后2年復(fù)查PET/CT圖像(A、B)無腫瘤轉(zhuǎn)移

討 論

GIST是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，40～65歲多發(fā)，在胃腸道腫瘤中占0.1%～3%，其起源于前體細胞或Cajal間質(zhì)細胞(ICC)，由突變的c-kit或血小板源性生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor-alpha，PDGFRA)基因驅(qū)動，胃腸道的任何地方均可發(fā)病，最常見來源于胃(50%～60%)，其次是小腸(20%～30%)，十二指腸僅占4%～5%，占十二指腸腫瘤的5%以下[15-16]。

隨著對 GIST 生物特性的進一步認識，根據(jù)其惡性潛能分為3級：低度、中度、高度危險組，目前普遍觀點認為GIST無絕對良惡性之分，高危GIST的術(shù)后復(fù)發(fā)率非常高，分化好的低度危險組GIST，術(shù)后即使經(jīng)過一個較長時間的緩解期也有遠期轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[3-4]。由于 GIST 發(fā)病是因為前體細胞出現(xiàn)了c-kit或PDGFRA突變，從而導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)活化和細胞增殖分化失控，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的問世，徹底改變了GIST的外科治療及綜合治療理念。對于復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性GIST，伊馬替尼被推薦為一線治療藥物，2年無進展生存率為77%，但腫瘤縮小率只有4.5%，而且隨著伊馬替尼治療時間的延長，耐藥比例也不斷提高，達到完全緩解的病人不超過5%，有報道伊馬替尼耐藥的總發(fā)生率約為56%，且一般繼發(fā)耐藥出現(xiàn)在伊馬替尼治療后2年左右[8]，并通常出現(xiàn)在KIT外顯子11突變的病人。由于靶向治療最終都可能會發(fā)生耐藥，單純藥物治療不能使進展期及晚期GIST病人長期獲益。因此，靶向治療控制期間，及時采取外科治療將有助于改善病人的生存期及預(yù)后。

目前已有多項研究顯示對于可切除的轉(zhuǎn)移性GIST病人，與單純采用手術(shù)治療或靶向治療相比，靶向治療聯(lián)合手術(shù)切除能夠明顯提高病人的總生存率，延長無病生存期[3，8]。Chen等[17]報道了完全切除GIST肝轉(zhuǎn)移病人的生存時間明顯延長，中位存活期為53個月。DeMatteo等[18]報道了56例肉瘤肝轉(zhuǎn)移病人，其中61%為GIST，半數(shù)病例進行完全切除后5年生存率為30%，而未切除者僅為4%。目前國內(nèi)外診治指南均推薦GIST需聯(lián)合臟器切除的病人先接受靶向治療，以降低手術(shù)風(fēng)險，改善預(yù)后[5]。對于不能切除的轉(zhuǎn)移性GIST病人，伊馬替尼也是一線治療藥物[9]，腫瘤降期后仍可以進行手術(shù)。

目前治療的難點在對TKI耐藥、不可切除的肝臟轉(zhuǎn)移性GIST的病例，考慮到這類病人放化療、消融和TACE等姑息性治療效果不佳，肝移植或許是唯一一種可能改善預(yù)后的治療措施[19]。文獻中關(guān)于肝移植治療肝轉(zhuǎn)移性GIST的報道較少。Husted等[10]報告了一項對13例轉(zhuǎn)移性肉瘤病人的研究，其中有8例為高危險性肝臟轉(zhuǎn)移性GIST，他們發(fā)現(xiàn)移植后腫瘤復(fù)發(fā)早、中位生存期短(僅10.8個月)。Cameron等[12]報告了2例轉(zhuǎn)移性GIST行肝移植的病人，其術(shù)后無病生存率分別為48個月和69個月。由Bompas等[20]報道的病例在肝移植術(shù)后獲得了24個月的無病生存。而由Frilling等[21]的報道更令人鼓舞，其轉(zhuǎn)移性肝胃腸道外間質(zhì)瘤(原發(fā)性腫瘤切除術(shù)后17年)病人在活體肝移植術(shù)后隨訪中，雖然有2 cm穩(wěn)定的直腸周圍轉(zhuǎn)移瘤，一直無癥狀的帶瘤存活10年。

本研究中報告的第一例病人GIST肝轉(zhuǎn)移起源于十二指腸，其獨特之處不僅在于臨床罕見，緩解間隔長達13年，而且還因為既往的PD和腸瘺引起的腹腔膿腫造成移植手術(shù)的困難。我們經(jīng)過多學(xué)科小組的討論決定對這位病人進行肝移植手術(shù)是基于詳盡的術(shù)前評估和嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)評估肝臟轉(zhuǎn)移瘤不可切除；②靶向治療和其他姑息性治療無反應(yīng)或者不能耐受；③無原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)及肝外轉(zhuǎn)移腫瘤的表現(xiàn)；④原發(fā)腫瘤切除到肝轉(zhuǎn)移的緩解間隔時間較長(超過2年)；⑤支持治療后整體健康狀況良好，能耐受肝移植手術(shù)；⑥對免疫抑制劑和分子靶向藥物長期治療的依從性好。嚴(yán)格選擇肝移植病例是保證術(shù)后生存的關(guān)鍵。在上述所有標(biāo)準(zhǔn)中，許多選擇標(biāo)準(zhǔn)也是由Frilling等[21]推薦的。多因素分析研究發(fā)現(xiàn)[18，20]從原發(fā)腫瘤到肝轉(zhuǎn)移發(fā)生超過2年的時間間隔已被確定為包括GIST在內(nèi)的肝臟轉(zhuǎn)移性肉瘤完全切除后存活的唯一預(yù)測指標(biāo)，因此，F(xiàn)rilling等[21]強調(diào)對肝轉(zhuǎn)移瘤的治療時間應(yīng)大于2年，這對等待肝移植病人也適用。考慮到供體器官的短缺，在我們的兩個案例中，均采用的是邊緣供肝進行肝移植手術(shù)。

在第一例肝移植手術(shù)中，由于先前的PD及腹腔膿腫造成肝十二指腸韌帶有嚴(yán)重的血管性粘連和瘢痕形成，常規(guī)方式的肝門游離非常困難，我們采用了肝門整體離斷技術(shù)。此技術(shù)由Starzl等人于1976年首次報道，后被Pararas等[22]建議將其作為一種困難的肝移植手術(shù)中解剖第一肝門的簡單有效技術(shù)，在他們的臨床研究中所有困難的病例均采用這種技術(shù)成功完成肝移植手術(shù)，無一例死亡或移植物丟失。在我們的研究中，肝十二指腸韌帶有嚴(yán)重的致密粘連，經(jīng)典的分離肝門三管技術(shù)極為困難，強行解剖可造成難以控制的大出血和不可挽回的副損傷，我們先游離除了第一肝門外的肝周韌帶后，再整體游離、阻斷、橫斷第一肝門后，不僅可以在無血視野下解剖游離肝門“三管”結(jié)構(gòu)，還可以確切處理曲張血管的出血，大大簡化了操作。本例雖然無肝期較長(89 min)，但術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血病、內(nèi)臟淤血或肝動脈損傷。對于第一肝門有重度血管性粘連、瘢痕或肝門部靜脈曲張(門靜脈海綿樣變)的病例，肝門整體離斷是一種安全、簡單、有效的解剖肝門技術(shù)。

原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GIST術(shù)后的高復(fù)發(fā)率意味著GIST是一種全身性疾病，圍手術(shù)期輔助治療非常重要。對于肝移植術(shù)后開始輔助TKI治療的時機和持續(xù)時間目前難以確定。一般來說，TKI治療可在病人從手術(shù)中恢復(fù)后立即開始，并應(yīng)繼續(xù)治療2年，特別是高危病例[23-24]。基因突變的檢測可使其治療更為個體化，突變多發(fā)生在KIT外顯子11(70%)、KIT外顯子9(10%)和PDGFRA外顯子18(5%)上[25-26]。甲磺酸伊馬替尼對 c-kit基因第 11外顯子突變者療效顯著，對c-kit 基因第9外顯子突變以及c-kit/PDGFRA 野生型者療效不佳，PDGFRA的842V突變可能對甲磺酸伊馬替尼原發(fā)耐藥[27]。有研究顯示，有c-kit基因第11外顯子缺失的中度復(fù)發(fā)風(fēng)險病人，其無復(fù)發(fā)存活率與高度復(fù)發(fā)風(fēng)險組相似[28]。因此針對c-kit11外顯子突變病人應(yīng)首選伊馬替尼400 mg/d治療作為術(shù)前、術(shù)后輔助治療或是不能手術(shù)切除病人的補救治療藥物，對于外顯子9突變的病人，推薦優(yōu)先增量為600 mg/d或二線舒尼替尼治療。瑞格非尼是一種多酪氨酸激酶抑制劑，在一項Ⅲ期試驗中已被證明對甲磺酸伊馬替尼耐藥病人和試劑盒N822K基因突變具有活性[29]。我們的研究中病例1病人的基因檢測顯示N822K基因17外顯子突變，移植術(shù)后1個月給予口服瑞格非尼；病例2的基因檢測顯示c-kit基因9外顯子突變，移植術(shù)后口服蘋果酸舒尼替尼。2例均耐受良好，未出現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)。值得注意的是，這些藥物與免疫抑制劑均主要通過肝臟細胞色素P450代謝，移植術(shù)后同時使用這兩類藥物，其相互作用可使藥物濃度呈反比增加或降低。因此，術(shù)后對肝功能的監(jiān)測和免疫抑制劑濃度的監(jiān)測非常重要。遺憾的是，因不具備檢測TKI藥物濃度和進行藥代動力學(xué)分析的條件，不能詳細研究這兩種藥物的相互作用。

本研究中的2例病人肝移植手術(shù)后分別隨訪31個月和24個月，至今均無瘤存活。我們的初步經(jīng)驗表明肝移植對于不可切除的轉(zhuǎn)移性肝臟GIST的病例是安全可靠的，可延長生存時間，改善生活質(zhì)量，但本研究的病例較少，隨訪時間不長，目前還需多中心大樣本的研究來進一步評估肝移植對這類病人治療的價值。