減重手術(shù)治療肥胖合并非酒精性脂肪性肝病的術(shù)后1年療效評價

張雨翔，王兵，楊柳，楊珵璨，王文越，沈佳慧，史美龍

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，1.普外科，2.消化內(nèi)科，上海 200011)

近年來，肥胖癥的患病率迅速增長，已成為嚴重的全球公共衛(wèi)生問題[1]。研究證實，肥胖與諸多代謝性疾病和惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，并增加了全因死亡率[2-3]。隨著肥胖人數(shù)的迅速增長，目前非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver，NAFLD)在中國的患病率較20年前翻了1倍以上，尤其是在肥胖和代謝綜合征高發(fā)的城市人群中，其患病率已高達27%[4]。肥胖已然成為NAFLD的首要風(fēng)險因素[5-6]。NAFLD病人的臨床結(jié)局并不限于肝硬化、肝癌等肝臟本身的病變，同時與代謝異常所致的動脈粥樣硬化性心血管事件等密切相關(guān)，需要積極治療干預(yù)[7-9]。近10年，減重與代謝手術(shù)發(fā)展迅速，已成為治療病態(tài)肥胖及相關(guān)合并癥的首選方式[10-13]，為肥胖合并NAFLD的治療開辟了新領(lǐng)域。本研究擬通過對腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)和腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB)治療肥胖合并NAFLD104例病人的臨床資料進行回顧性分析，探討其治療效果以及存在的問題。

資料與方法

一、一般資料

2016年1月至2018年1月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院普外科收住并行減重手術(shù)的病態(tài)肥胖病人共150例；術(shù)前所有病人均接受上腹部增強CT檢查，排除過量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量>30 g/d，女性>20 g/d)和其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定原因后，依據(jù)肝/脾CT值之比<1.0[14-15]，138例(92%)確診為NAFLD；其中，104例完成術(shù)后1年隨訪，失訪率為24.6%。回顧性分析該104例行減重手術(shù)的肥胖合并NAFLD病人的臨床資料，其中男性48例，女性56例；年齡為(38.1±11.8)歲；按手術(shù)方式分為LSG組和LRYGB組，其中，LSG組82例，LRYGB組22例。鑒于肝纖維化是唯一準確預(yù)測肝臟不良結(jié)局的肝臟病理學(xué)改變[15]，本研究采用診斷效率較高的NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score，NFS)用于診斷NAFLD進展期肝纖維化(F3、F4)，兩組NFS>0.676所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組年齡、性別、血脂異常比例、肝功能指標異常所占比等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 病人一般資料

注：BMI.體質(zhì)量指數(shù)；HbA1c.糖化血紅蛋；ALT.丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST.天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；GGT.γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

所有病人均接受腹腔鏡下減重手術(shù)，其中LSG者82例，LRYGB者22例。術(shù)式要點、技術(shù)指標均符合2014版《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南》要求[16]，術(shù)中殘余胃容量均由F36指引胃管經(jīng)口插入標識。如筆者團隊既往研究所述，袖狀胃切除術(shù)要點[17]：①沿大彎側(cè)游離切斷胃網(wǎng)膜左動脈、胃短動脈；②大彎側(cè)距幽門4 cm處作為袖狀胃切除起點，沿指引管向上切割閉合；③切割直至左食管胃角，完全保留賁門；④仔細檢查切割口有無出血、滲漏。胃旁路手術(shù)要點[18]：①隔絕全部胃底，建立容積為30～50 ml的胃小囊；②使用切割吻合器行胃空腸側(cè)側(cè)吻合；③用3-0可吸收縫線關(guān)閉胃腸吻合口；④行膽胰支、食管支側(cè)側(cè)吻合，胃腸支、膽胰支消化道長度均為100 cm；⑤用3-0可吸收線關(guān)閉吻合口。

三、觀察指標與隨訪

1.術(shù)中、術(shù)后指標 觀察并記錄手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間及并發(fā)癥發(fā)生情況。

2.肥胖情況 記錄術(shù)前和術(shù)后12個月病人的體重(kg)，并計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和多余體重減少百分比(percentage of excess weight loss，%EWL)(采用BMI=23 kg/m2作為標準體重計算)。

3.糖脂代謝情況 術(shù)前和術(shù)后第12個月以下指標水平：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)；糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)；總膽固醇(total cholesterol，TC)；三酰甘油(triacylglycerol，TG)；高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)；低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，VDL-C)。

4.肝功能和肝纖維化情況 術(shù)前和術(shù)后第12個月肝功能指標：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)；γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma glutamyl transpeptidase，GGT)等。根據(jù)公式計算NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖異常/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計數(shù)(×109/L)-0.66 ×白蛋白(g/dl)。以NFS>0.676診斷進展期肝纖維化(F3、F4)；以NFS<-1.455除外進展期肝纖維化(即為F0、F1，F(xiàn)0為無纖維化，F(xiàn)1為輕度纖維化)。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、手術(shù)情況

所有手術(shù)均在腹腔鏡下完成，無中轉(zhuǎn)開腹或死亡病例。術(shù)中、術(shù)后指標見表2。LSG組手術(shù)時間為(72.8±5.2) min，短于LRYGB組的(139.2±10.2) min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；LSG組住院時間為(3.9±0.9) d，短于LRYGB組的(6.0±0.8) d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組的術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后LRYGB組出現(xiàn)不完全性腸梗阻1例，予以清潔灌腸、通便等保守治療后痊愈；LSG組出現(xiàn)腹壁切口脂肪液化1例，定期換藥后痊愈；均未出現(xiàn)出血、穿孔、吻合口漏、吻合口狹窄等嚴重并發(fā)癥。

表2 兩組手術(shù)相關(guān)指標比較

二、肥胖改善情況

術(shù)后12個月，LSG組和LRYGB組的體重均分別較術(shù)前明顯減輕(P<0.05)。其中，LSG組BMI從術(shù)前的(38.1±6.2) kg/m2下降到術(shù)后12個月的(27.1±3.0) kg/m2，%EWL為(74.2±15.6)%；LRYGB組病人BMI從術(shù)前的(35.4±2.7) kg/m2下降到術(shù)后12個月的(26.0±2.1) kg/m2，%EWL為(77.9±12.6)%。兩組間肥胖改善指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

三、糖脂代謝改善情況

術(shù)后12個月，LSG組和LRYGB組的糖代謝指標FPG、HbA1c以及脂代謝指標TC、TG、HDL-C、HDL-C均分別較術(shù)前明顯改善(P<0.05)；兩組間各項指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

四、肝功能和肝纖維化改善情況

術(shù)前存在肝功能異常者62例，存在進展期肝纖維化者14例。術(shù)后12個月，LSG組和LRYGB組的肝功能指標ALT、AST、GGT水平均較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，見表5。其中，LSG組41例(83.7%)、LRYGB組11例(84.6%)肝功能完全恢復(fù)正常。此外，兩組的NFS均較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，其中，LSG組從術(shù)前的-0.959±0.796下降到術(shù)后12個月的-3.436±1.596，7例(63.6%)已無進展期肝纖維化；LRYGB組從術(shù)前的-1.854±1.358下降到

表3 肥胖改善情況

注：與同組術(shù)前比較，aP<0.05

表4 糖脂代謝改善情況

注：與同組術(shù)前比較，aP<0.05

表5 NAFLD改善情況

注：與同組術(shù)前比較，aP<0.05

術(shù)后12個月的-2.998±1.073，2例(66.7%)已無進展期肝纖維化，肝纖維化情況明顯改善。兩組間各項指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

討 論

NAFLD是指除酒精和其他明確的肝損傷因素所致的以彌漫性肝細胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征[19]。其病理變化可以從單純性脂肪肝進展為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，隨后可進展為非酒精性脂肪性肝硬化甚至是肝癌[20]。NAFLD與肥胖密切相關(guān)，兩者患病率呈現(xiàn)迅速且平行增長態(tài)勢。目前各項指南中均將飲食優(yōu)化和體重管理推薦作為NAFLD預(yù)防和控制的首選方式[7，15，21]。但對于病態(tài)肥胖人群，單純的生活方式干預(yù)和內(nèi)科治療往往效果有限，且極易反彈。近年來，減重與代謝外科迅速發(fā)展，其帶來的“蝴蝶效應(yīng)”愈來愈被認識和認可。本研究結(jié)果顯示，LSG和LRYGB對肥胖合并NAFLD病人均有明確的短期療效，且二者治療效果相近。這一結(jié)果對今后臨床工作的開展以及診療規(guī)范的制定提供了理論支持。

在NAFLD進展過程中，肝纖維化與肝臟不良結(jié)局密切相關(guān)，診斷顯著肝纖維化和肝硬化對預(yù)后判斷有較大價值。病理學(xué)和影像學(xué)檢查是診斷NAFLD及其纖維化的“金標準”，但受限于有創(chuàng)性和高成本，往往難以普及。應(yīng)用臨床參數(shù)和實驗室檢查指標不同組合的多種預(yù)測模型，有助于區(qū)分無/輕度纖維化(F0、F1)與進展期肝纖維化(F3、F4)，可作為替代工具用于流行病學(xué)調(diào)查和某些特殊的臨床情況[7，21]。Labenz等[22]以733例肝穿刺病人為研究對象，當(dāng)NFS<-1.455時除外進展期肝纖維化的陰性預(yù)測值在估計組和確診組分別為93%和88%；以NFS>0.676診斷進展期肝纖維化的陽性預(yù)測值分別達90%和82%。因此，本研究中將其作為手術(shù)療效評價指標的一部分。

減重手術(shù)治療NAFLD在國外文獻中已有報道。Esquvel等[23]的一項納入了63例肥胖病人的前瞻性研究結(jié)果顯示，SG術(shù)后1年病人肝功能指標明顯改善，NAFLD和NASH的肝活檢病理分級均降低。而Nickel等[24]對59例RYGB和41例SG治療肥胖合并NAFLD的病例進行對比分析，發(fā)現(xiàn)RYGB較SG的1年療效更加顯著。本研究結(jié)果證實，NAFLD病人LSG和LRYGB術(shù)后肝功能指標和肝纖維化情況均較術(shù)前明顯改善，但兩組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與隨訪時間較短有關(guān)。肥胖病情的改善和維持是一個長期的過程，需要進一步研究。減重手術(shù)可有效治療病態(tài)肥胖，不僅是因為能有效減輕體重，更重要的是對糖脂代謝的改善。就這一方面，本研究結(jié)果同樣肯定了LSG和LRYGB的治療效果，其中胰島素抵抗和脂質(zhì)過氧化的緩解，或許對改善NAFLD預(yù)后發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。其機制除了限制食物的攝入和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收外，術(shù)后胃腸激素、食欲、腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)物的改變均有所涉及，然而這些機制仍需更多數(shù)據(jù)證實。LSG具有技術(shù)要求低、并發(fā)癥少、安全性高且減重效果良好的優(yōu)勢，近年已迅速增長成為開展最多的減重術(shù)式[25]。結(jié)合本研究結(jié)果，我們建議對于無糖尿病、Barrett食管和嚴重胃食管反流病的中重度肥胖合并NAFLD病人，傾向優(yōu)先選擇LSG。當(dāng)然，對于手術(shù)方式的選擇，還需綜合考慮指南共識及專家意見、個體化治療目標、醫(yī)療團隊經(jīng)驗和特長、病人意愿和對手術(shù)知曉度，以醫(yī)生為主導(dǎo)做出決策。

本研究尚存在一定的局限性和不足：①回顧性研究，納入病例數(shù)較少，隨訪時間較短，證據(jù)力度不夠；②以肝功能指標和肝纖維化評分作為療效評價標準，缺乏病理學(xué)和影像學(xué)證據(jù)支持；③其他合并癥如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與NAFLD的相關(guān)性已有報道[26-27]，本研究尚未排除其對NAFLD病情及減重手術(shù)療效的影響。

綜上所述，LSG與LRYGB均可有效治療肥胖合并NAFLD，近期效果顯著，且兩種治療方法效果相近，具體的治療機制及長期療效仍需大樣本、長期的臨床隨訪證實。