性激素在視神經(jīng)疾病中的研究進(jìn)展

李艷霞?聶圣瓊?牛靈芝?鄭雅娟

【摘要】近年來，性激素在視神經(jīng)疾病中所起的作用越來越受到關(guān)注。例如雌激素可減輕青光眼患者的視神經(jīng)損傷并且有一定程度的降眼壓作用，血清孕酮水平的降低與非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變密切相關(guān)，男性相對更易患Leber遺傳性視神經(jīng)病變，以及多發(fā)硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎的復(fù)發(fā)率存在性別差異等，提示性激素在視神經(jīng)疾病中扮演重要角色。該文就性激素在視神經(jīng)疾病中的作用及其機制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】性激素;視神經(jīng)疾病;青光眼;Leber遺傳性視神經(jīng)病變;

非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變;多發(fā)硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎

Research progress on sex hormones in optic nerve diseases Li Yanxia， Nie Shengqiong， Niu Lingzhi，Zheng Yajuan. Department of Ophthalmology， Second Hospital of Jilin University， Changchun 130000， China

Corresponding author， Zheng Yajuan， E-mail： zhengyajuan124@ 126. com

【Abstract】In recent years， the role of sex hormones in optic nerve diseases has captivated increasing attention. Estrogen can mitigate optic nerve damage and exert certain effect on intraocular pressure reduction in patients with glaucoma. The decrease of serum progesterone level is closely correlated with non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy. Men are relatively more susceptible to Leber hereditary optic neuropathy than female counterparts. Gender differences exist in the recurrence rate of multiple sclerosis-associated optic neuritis. All these factors prompt that sex hormones play a pivotal role in optic nerve diseases. In this article， the role and mechanism of sex hormones in optic nerve diseases were reviewed.

【Key words】Sex hormone;Optic nerve disease;Glaucoma;Leber hereditary optic neuropathy;

Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy;

Multiple sclerosis-associated optic neuritis

Nuzzi等[1]發(fā)現(xiàn)性激素與視功能之間存在密切關(guān)系，認(rèn)為“眼睛無性別”已是過時的觀點?；A(chǔ)研究已經(jīng)證實視網(wǎng)膜中存在雄激素、雌激素和孕激素的受體。另外據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，女性相對易患閉角型青光眼，而開角型青光眼在男性中更為普遍，Leber遺傳性視神經(jīng)病變也好發(fā)于男性。亦有研究發(fā)現(xiàn)雌激素在視神經(jīng)保護(hù)方面發(fā)揮重要作用，提示性激素可能參與了眼部疾病尤其是視神經(jīng)疾病的發(fā)生和發(fā)展 。本文就性激素在視神經(jīng)疾病中的作用及其機制進(jìn)行綜述。

一、性激素作用于視網(wǎng)膜的生物學(xué)基礎(chǔ)

通常，性激素包括雌激素、孕激素和雄激素，性激素都是類固醇激素，且有相同的生物合成途徑：以膽固醇為前體，通過側(cè)鏈的縮短，先產(chǎn)生21碳的孕酮或孕烯醇酮，繼而去側(cè)鏈后衍變?yōu)?9碳的雄激素，再通過A環(huán)芳香化而生成18碳的雌激素。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，其存在于視網(wǎng)膜色素上皮，光感受器和Müller細(xì)胞中從而促進(jìn)視網(wǎng)膜膽固醇的產(chǎn)生，另一方面，來源于HDL和LDL的外源性膽固醇也可與視網(wǎng)膜細(xì)胞特異性受體結(jié)合[2]。性激素生物合成途徑由多種類固醇生成酶介導(dǎo)。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和光感受器中存在多種類固醇生成酶。其中內(nèi)核層類固醇生成酶的濃度最高，被認(rèn)為是視網(wǎng)膜類固醇合成的主要部位[3]。另外，雌激素主要以3種主要的天然形式存在：17β-雌二醇（E2）、雌酮（E1）和雌三醇（E3）。雌激素的作用是由特定的核受體-雌激素受體（ER）α和β介導(dǎo)的。E2可以與ER-α和ER-β等效結(jié)合，而E1則優(yōu)先結(jié)合于ER-α，E3更易與ER-β結(jié)合[4]。

不同細(xì)胞和組織的ER表達(dá)不同，年齡及性別同樣可能會對整個眼組織中性激素受體的分布產(chǎn)生影響。例如，ER-α存在于年輕女性的視網(wǎng)膜中，但不存在于絕經(jīng)后的女性以及男性中，而在男性和女性受試者的視網(wǎng)膜中均發(fā)現(xiàn)了ER-β。Mangiamele等[5]發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜中同樣有膜ER的表達(dá)，其可以介導(dǎo)雌激素保護(hù)視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞。

二、性激素的視神經(jīng)保護(hù)作用

眾所周知，高谷氨酸濃度會抑制半胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)化，從而減少抗氧化劑谷胱甘肽的產(chǎn)生，導(dǎo)致活性氧物質(zhì)的增加，對視神經(jīng)產(chǎn)生氧化毒性損傷。在結(jié)構(gòu)上，雌激素因其具有疏水性酚類的分子結(jié)構(gòu)，可拮抗谷氨酸，因此對高谷氨酸誘導(dǎo)的視神經(jīng)元氧化毒性可起到保護(hù)作用[6]。另外也有研究證實，雌激素可以降低氧化應(yīng)激造成的視網(wǎng)膜損傷。Mo等[7]對切除卵巢的小鼠進(jìn)行光誘導(dǎo)建成視網(wǎng)膜損傷模型，給予此模型鼠玻璃體腔注射17β-雌二醇后，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少。進(jìn)一步對其機制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇可通過PI3K/Akt信號通路抑制caspase-3的生成，并促進(jìn)NF-κB核轉(zhuǎn)位，從而保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞免受光誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

雌激素除了可以減少視神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還可以促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞突觸的連接。Kaja等（2003年）通過短暫閉塞大腦中動脈建立了小鼠視網(wǎng)膜缺血模型，利用Ves1-1L7Homer 1c測量神經(jīng)細(xì)胞突觸數(shù)量，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜雖然只有輕微缺血，但視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層中突觸連接的數(shù)量已經(jīng)顯著減少，且神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著增加。此時給予小鼠雌激素療法，可一定程度降低凋亡細(xì)胞的百分比，并促進(jìn)突觸連接。

另外有學(xué)者認(rèn)為促炎介質(zhì)，特別是炎癥因子激活炎癥通路也是導(dǎo)致視神經(jīng)損傷的原因之一[8]。 許多神經(jīng)退行性疾病的初始階段可見炎癥反應(yīng)。而雌激素具有抑制炎癥、下調(diào)炎癥因子的作用[8]。表明雌激素減輕炎癥反應(yīng)也可能是其神經(jīng)保護(hù)作用的機制之一。

近年來，雌激素參與眼部組織血流調(diào)節(jié)從而起到視神經(jīng)保護(hù)作用的研究備受關(guān)注。Schmidl等[9]發(fā)現(xiàn)雌激素可以舒張血管使眼部組織血流灌注增大從而增加視神經(jīng)血供。相比之下，雄激素可以通過拮抗雌激素活性減少視網(wǎng)膜血流量[10]。Toker等（2003年）對絕經(jīng)前和未接受雌激素替代療法的絕經(jīng)后女性的雌二醇和睪酮的血清水平進(jìn)行測量，并利用眼部彩超對視網(wǎng)膜動脈血流速度和血管阻力進(jìn)行檢測，比較雌二醇和睪酮對眼球血流動力學(xué)的影響。結(jié)果表明，眼動脈收縮期血流峰值速度與血清雌二醇水平呈正相關(guān)，視網(wǎng)膜中央動脈血管阻力隨雌激素水平的降低而升高。收縮期血流峰值速度與女性的血清睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，而血管阻力隨著睪酮水平的升高而增加。以往研究發(fā)現(xiàn)雌激素一方面可以增加血管擴張劑一氧化氮和前列腺素的釋放，另一方面可以減少血管收縮劑內(nèi)皮素的生成，揭示雌激素可以通過以上共同機制起到舒張血管、改善血供的作用。

三、與性激素相關(guān)的視神經(jīng)疾病

1.青光眼

青光眼是一種以病理學(xué)眼壓增高為危險因素，伴有特征性視神經(jīng)改變?yōu)樘卣鞯倪M(jìn)展性疾病。有研究表明，延長雌激素暴露時間可以降低開角型青光眼的發(fā)生風(fēng)險。相反，減少雌激素暴露時間，如初潮年齡超過13歲、43歲前行雙側(cè)卵巢切除、在45歲之前絕經(jīng)、或口服避孕藥治療超過5年，都會增加開角型青光眼的發(fā)生風(fēng)險[11]。

但是最近Shin等[12]對韓國人群進(jìn)行的一項研究表明僅早期絕經(jīng)（45歲之前）與開角型青光眼發(fā)生風(fēng)險存在關(guān)聯(lián) 。Tehran等[13]同樣認(rèn)為雌激素替代療法可以一定程度降低開角型青光眼發(fā)病風(fēng)險 。

雌激素在青光眼疾病中的作用為降低眼壓及保護(hù)視神經(jīng)。臨床發(fā)現(xiàn)妊娠期間，特別是妊娠晚期雌激素水平增高時，眼壓會有一定程度的下降[14]。研究表明，一氧化氮一方面能夠舒張小梁網(wǎng)增加房水流出通暢度，另一方面使睫狀上皮細(xì)胞房水分泌減少。而雌激素可以促進(jìn)一氧化氮合酶的生成，提高一氧化氮濃度，因而具有降低眼壓的作用。另外雌激素可以通過舒張血管，減少血管阻力，增加視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其支持結(jié)構(gòu)的血供，參與青光眼視神經(jīng)保護(hù)。Chen等[15]通過敲除雌性小鼠芳香酶（雌激素合成必須酶）基因發(fā)現(xiàn)，與同齡野生型雌性小鼠相比，實驗組小鼠眼壓水平顯著升高，且視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞計數(shù)顯著降低。從動物實驗方面進(jìn)一步證實了雌激素眼壓調(diào)節(jié)以及視神經(jīng)保護(hù)的作用。

2. Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）

LHON是母系線粒體遺傳疾病。 LHON的特征在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性，伴有視神經(jīng)萎縮和中心視力喪失。它好發(fā)于男性，并且在青年時期開始發(fā)病。由于它是一種母系遺傳疾病，理論上其發(fā)病率應(yīng)該男女相等。它在男性中發(fā)病較高的原因可能是女性受到雌激素保護(hù)作用。Giordano等[16]研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過激活視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞線粒體內(nèi)的雌激素β受體，增加線粒體生物合成，從而增強細(xì)胞能量。該研究在細(xì)胞水平證實了雌激素預(yù)防女性LHON發(fā)展的潛在作用。

3.非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）

NAION是指供應(yīng)視神經(jīng)的睫狀后短動脈發(fā)生缺血，最終導(dǎo)致視盤局部梗死的一種疾病。 NAION的發(fā)病機制不明，與高血壓病、高血脂、血液黏度增高等眾多全身局部因素有關(guān)，李曉娟等（2008年）通過檢測NAION患者血清孕酮水平和對照組比較發(fā)現(xiàn)，NAION患者血清孕酮水平低于對照組，且血清孕酮水平越低，視力損害越重，從臨床方面證實了血清孕酮水平的降低與NAION 發(fā)病密切相關(guān)。

基礎(chǔ)研究方面同樣表明孕酮對缺血所引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷有明顯的保護(hù)作用，可減少損傷部位神經(jīng)細(xì)胞的死亡數(shù)目，并且有助于神經(jīng)細(xì)胞生物活性的恢復(fù)。在缺血性損傷的神經(jīng)細(xì)胞中，孕酮可以恢復(fù)膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶和Na+-K+-ATP酶至正常水平，并且能顯著引起生長相關(guān)蛋白-43 mRNA的表達(dá)。另外孕激素可以增強γ-氨基丁酸受體亞單位的活性，抑制興奮性氨基酸受體活性，降低興奮性氨基酸的毒性反應(yīng)，從而一方面減少N-甲基-D-天冬氨酸受體過度興奮所介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流引起的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，另一方面通過降低Na+-K+-ATP酶調(diào)控的離子通道使Cl-通道延遲開放，延緩神經(jīng)細(xì)胞缺血性損傷的發(fā)生發(fā)展[17]。

4.多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎（MS-ON）

MS-ON是一種與多發(fā)性硬化（MS）高度相關(guān)、可導(dǎo)致急性視力喪失的炎癥性脫髓鞘疾病，屬于特發(fā)性視神經(jīng)炎。大約15% ～ 20%的MS患者以視神經(jīng)炎為首發(fā)癥狀，在病程中約50%的患者會發(fā)生視神經(jīng)炎。有研究分析了性激素和髓鞘形成之間的關(guān)系，結(jié)果表明，由于妊娠期女性雌激素濃度增高，MS復(fù)發(fā)率表現(xiàn)出減少趨勢，并且非妊娠期女性服用雌三醇后MS復(fù)發(fā)率同樣減少。最近有學(xué)者開始研究17-β雌二醇和脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合治療脫髓鞘疾病的療效，結(jié)果顯示17-β雌二醇可以增加ADSC促進(jìn)軸突髓鞘再生的效率[18]。Kim等[19]則發(fā)現(xiàn)雌激素可以通過雌激素β受體途徑促進(jìn)髓鞘再生。黃體酮及其衍生物也被證明不僅能夠減少MS中髓鞘損失的程度，還能促進(jìn)新髓鞘的形成[20]。

四、小 結(jié)

性激素在視神經(jīng)疾病中發(fā)揮的作用可以合理解釋視神經(jīng)疾病的性別差異，但其具體作用機制尚未完全清楚。進(jìn)一步加強對性激素的生物學(xué)功能及其參與視神經(jīng)疾病作用機制的研究，有望為性激素對視神經(jīng)疾病的預(yù)防及治療提供新的思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-07-04）

（本文編輯：楊江瑜）