結核性腦膜炎患者出現抗結核藥物反常反應的相關因素分析

林心情 許相勤 盧婷婷

【摘要】目的 分析結核性腦膜炎（TBM）患者治療過程中出現抗結核藥物反常反應的相關因素。方法 回顧性分析57例TBM患者的臨床資料、實驗室檢查結果以及MRI資料，使用Logistic回歸模型分析出現抗結核藥物反常反應的相關因素。結果 抗結核藥物反常反應的發(fā)生率為36.8%，與病情嚴重程度（P < 0.001）、顱神經損害（P = 0.010）、局灶性肢體無力（P=0.004）、結核感染T細胞檢測陽性（P = 0.021）以及初始MRI中顯示腦積水（P = 0.002）、顱底腦膜強化（P= 0.004）、梗死灶（P < 0.001）相關。多因素Logistic回歸分析顯示病情嚴重程度（P = 0.001）、顱底腦膜強化（P = 0.038）是抗結核藥物反常反應發(fā)生的獨立影響因素?？菇Y核藥物反常反應與TBM患者預后無關。結論 抗結核藥物反常反應在TBM患者治療過程中常見，其與病情嚴重程度及影像學表現中顱底腦膜強化有關。

【關鍵詞】結核性腦膜炎;抗結核藥物反常反應;顱底腦膜強化;病情嚴重程度;預后

【Abstract】Objective To investigate the relevant factors of the paradoxical reaction provoked by anti-tuberculosis drugs in patients diagnosed with tuberculous meningitis （TBM）.? Methods Clinical data， laboratory results and magnetic resonance imaging （MRI） data of 57 TBM patients were retrospectively analyzed. Logistic regression model was used to analyze the related factors of paradoxical reactions induced by anti-tuberculosis drugs.? Results The incidence of paradoxical reactions was 36.8%， which was significantly correlated with the severity of disease （P < 0.001）， cranial nerve injury （P = 0.010）， focal weakness （P = 0.004）， positive T-SPOT.TB （P = 0.021）， hydrocephalus by initial MRI （P = 0.002）， basal meningeal enhancement （P = 0.004） and infarction （P < 0.001）. Logistic regression analysis showed that the severity of disease （P = 0.001） and basal meningeal enhancement （P = 0.038） were the independent predictors of paradoxical reactions after the usage of anti-tuberculosis drugs. The paradoxical reactions were not associated with the clinical prognosis of TBM patients.? Conclusions Paradoxical reactions are commonly encountered during the treatment of TBM， which are correlated with the severity of the disease and basal meningeal enhancement.

【Key words】Tuberculous meningitis;Paradoxical reaction;Basal meningeal enhancement;Disease severity;Prognosis

結核性腦膜炎（TBM）在所有結核病例中僅占約1%，但約半數患者可致殘或死亡[1]。由于難以獲得病原學證據，TBM目前仍需根據臨床癥狀、腦脊液檢驗、影像學特點等進行臨床診斷，有時尚需進行診斷性治療。但在臨床工作中可以觀察到部分TBM患者接受抗結核治療后初始臨床癥狀好轉但原有影像學表現惡化或影像學上出現新發(fā)病灶，或出現暫時性腦脊液指標惡化，這被稱為抗結核藥物反常反應，增加了診斷和治療難度，造成誤診、誤治[2]。在本研究中，筆者旨在分析TBM患者治療過程中出現抗結核藥物反常反應的相關因素。

對象與方法

一、研究對象

2011年7月至2016年3月于中山大學附屬第三醫(yī)院神經內科治療的TBM患者為研究對象。TBM臨床診斷根據2010年Marais等[3]的標準。TBM患者符合如下標準者納入本研究：①年齡≥14歲;②住院期間行≥3次腰椎穿刺腦脊液檢查，行≥2次頭顱MRI;③隨訪期≥6個月。排除標準：①入院前已開始抗結核治療且療程>1周;②證實為耐藥結核感染[4]。

二、資料收集

收集TBM患者的年齡、性別、病程和臨床表現資料，包括顱神經麻痹、運動障礙、癲癇發(fā)作以及意識障礙等。意識障礙定義為格拉斯哥昏迷評分（GCS）< 8分。病情嚴重程度分為：1級，意識清醒，僅表現為腦膜炎;2級，出現嗜睡或顱神經麻痹;3級，出現意識障礙、偏癱或截癱[5]。記錄入院時結核感染T細胞檢測（T-SPOT.TB）的結果;患者HIV抗體檢測、胸部X線片以及其它明確是否存在中樞神經系統外結核的必要檢查結果;入院時及復診過程中復查的腦脊液壓力、細胞數、蛋白質、葡萄糖和氯化物的含量。

三、MRI

使用1.5T MRI掃描儀（GE Healthor，美國）進行檢查。對患者治療過程中所有腦及脊髓T1、T2、液體衰減反轉恢復（FLAIR）、彌散加權成像（DWI）、T1增強等序列的結果進行分析，記錄梗死灶、腦積水、顱底滲出、結核瘤、視神經鞘炎、脊髓蛛網膜炎等影像表現。

四、治療與預后

TBM患者接受標準抗結核藥物和地塞米松治療。治療 6個月時采用改良Barthel指數（MBI）評價預后，其中MBI< 50或死亡定義為預后不良。

五、統計學處理

使用SPSS 19.0處理數據。正態(tài)分布計量資料以表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布計量資料用中位數（上、下四分位數）表示，組間比較用秩和檢驗。計數資料用率表示，其中無序分類資料組間比較用χ2檢驗，等級資料使用秩和檢驗。應用二分類非條件Logistic回歸確定反常反應的獨立影響因素。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、TBM患者臨床特征

本研究共納入符合入組標準的TBM患者57例，其中男36例、女21例，年齡（40.0±14.8）歲，病程20（10 ～ 30）d。25例合并中樞神經系統外結核。入院時18例出現顱神經麻痹，17例出現局灶性肢體無力，13例出現癲癇發(fā)作，11例出現意識障礙。病情嚴重程度1級22例、2級13例、3級22例。所有患者均為HIV抗體陰性。

21例患者出現抗結核藥物反常反應，其中出現臨床癥狀惡化14例，中位出現時間為治療后7（3 ～ 16）d，主要表現為肢體無力（5例）、顱神經損害（5例）、意識障礙（4例），部分患者多種臨床癥狀惡化合并存在;出現影像學改變18例，中位出現時間為治療后30.0（16.5 ～ 44.8）d，其中最常見為梗死灶及血管損害（14例），其次為腦膜強化（8例）及結核瘤（6例），脊髓損傷（3例）及腦積水（2例）較少見;腦脊液檢查結果異常14例，中位出現時間為治療后12.0（9.3 ～ 18.5）d，表現為蛋白含量升高（9例）及細胞數增多（5例）。典型抗結核藥物反常反應頭顱MRI表現。

二、抗結核藥物反常反應的相關因素

抗結核藥物反常反應的出現與病情嚴重程度（P < 0.001）、顱神經損害（P = 0.010）、局灶性肢體無力（P = 0.004）、T-SPOT.TB陽性（P = 0.021）;初始MRI中出現腦積水（P = 0.002）、顱底腦膜強化（P = 0.004）、梗死灶（P < 0.001）以及腦脊液壓力（P = 0.025）、細胞數（P = 0.032）和糖（P = 0.029）相關（表1）。使用Logistic回歸分析臨床及影像學特征對抗結核藥物反常反應的影響，結果顯示病情嚴重程度（P = 0.001）、顱底腦膜強化（P= 0.038）是抗結核藥物反常反應的獨立影響因素（表2）。

三、隨訪及預后情況

57例患者中10例預后不良，出現抗結核藥物反常反應者6例，無抗結核藥物反常反應者4例。雖抗結核藥物反常反應的患者易出現預后不良，但與無出現者比較差異無統計學意義 （P = 0.095）。

討論

本研究顯示36.8%（21/57）TBM患者在治療過程中出現抗結核藥物反常反應，其中66.7%（14/21）患者臨床癥狀惡化?？菇Y核藥物反常反應的表現多樣，在本組患者中，抗結核藥物反常反應表現為肌力下降、顱神經損害、意識障礙等，MRI上最常出現的征象為血管損傷及缺血梗死灶、顱底腦膜強化增強。腦脊液性狀改變和臨床癥狀惡化常出現于治療的初始階段，而影像學改變則稍晚出現。

結核感染的表現在很大程度上取決于機體對結核分枝桿菌的免疫應答強度[6]。結核菌細胞壁抗原存在于受累腦組織中，抗結核治療有效時，大量存在于受累腦組織中的結核菌細胞壁抗原被釋放并引發(fā)過度的炎癥反應，導致腦脊液和MRI原來的異常加重以及臨床癥狀惡化?？菇Y核藥物反常反應被認為是對結核分枝桿菌抗原的過度炎癥反應?？菇Y核藥物治療可誘發(fā)結核分枝桿菌細胞壁抗原的大量釋放，加重炎癥反應。在抗結核藥物反常反應期間，外周血淋巴細胞數激增，伴隨PPD反應加強，這種免疫反應類似于HIV感染患者的免疫重建綜合征;由于該類患者的腦脊液細胞成分常由淋巴細胞占優(yōu)勢轉變?yōu)槎嗪思毎純?yōu)勢，故推測中性粒細胞在TBM患者抗結核藥物反常反應中也發(fā)揮作用[7]。但抗結核藥物反常反應發(fā)生的分子機制目前尚未清楚。

基于T細胞的IFN-γ釋放試驗（IGRA）檢測結核分枝桿菌特異性抗原和培養(yǎng)濾液體外刺激后IFN-γ的釋放。T-SPOT.TB是針對結核桿菌ESAT-6和CFP-10的IGRA[8-9]。我們的研究顯示T-SPOT.TB陽性患者易出現抗結核藥物反常反應，提示IFN-γ所代表的 輔助性T細胞1（Th1）反應可能在抗結核藥物反常反應的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。糖皮質激素可以減輕Th1反應，可能是其可以減輕或預防抗結核藥物反常反應的原因。

Singh等[7]對141例臨床診斷的TBM患者的分析發(fā)現44例患者出現抗結核藥物反常反應，抗結核藥物反常反應影響因素包括女性、合并HIV感染和較短的病程等。Kalita等[10]對22例原有顱內結核瘤的HIV陰性TBM患者的小樣本研究顯示，其中14例出現反常結核瘤，其相關因素包括初始頭顱MRI異常、腦脊液葡萄糖含量以及性別，其中女性是反常結核瘤的獨立影響因素。國內多數TBM患者無合并HIV感染，臨床特征與國外患者相比存在明顯差異。我們的研究結果提示病情嚴重程度是抗結核藥物反常反應的獨立影響因素。多項與病情嚴重程度有關的因素如顱神經損害、局灶性肢體無力與抗結核藥物反常反應有關。治療前腰椎穿刺檢查中更高的顱壓、腦脊液蛋白水平和更低的糖含量也提示出現抗結核藥物反常反應的TBM患者病情更嚴重。病情嚴重的TBM患者可能結核菌負荷高，機體針對結核菌的免疫反應較強?？菇Y核治療后的結核抗原的釋放可進一步加重機體對結核菌的免疫反應，引發(fā)抗結核藥物反常反應。TBM的病理改變主要為黏稠的纖維素樣滲出，易積聚于顱底部[11]。MRI上出現腦膜強化提示滲出物多，炎癥反應嚴重，這是由于抗結核治療后結核菌死亡所致抗原釋放加重炎癥反應所致，因此MRI上明顯的顱底腦膜強化也可以幫助預測抗結核藥物反常反應的發(fā)生。

既往研究顯示反常反應與TBM患者預后無明顯相關性。Kalita等[10]發(fā)現出現反常顱內結核瘤的患者與無結核瘤患者相比，兩者遠期殘疾比例無統計學差異。但有多項研究證實，顱內結核瘤本身與TBM患者的預后無關[12-13]。Singh等[7]的研究也顯示抗結核藥物反常反應也與預后無關，但其中腦梗死、視神經損傷、脊髓蛛網膜炎、腦積水以及大型腦結核瘤等抗結核藥物反常反應可能與殘疾相關，并可能導致死亡。我們的研究顯示，抗結核藥物反常反應最常表現為血管損傷造成的缺血性梗死。血管炎是影響TBM預后的重要因素，我們的研究結果雖然無統計學意義，但仍可提示出現抗結核藥物反常反應的患者可能更易出現預后不良[13]。當以急性加重形式出現的抗結核藥物反常反應危及生命或致殘時，需要使用免疫調節(jié)藥物治療。高劑量的糖皮質激素是目前最優(yōu)的治療方法。其它的免疫調節(jié)藥物如TNF-α拮抗劑、沙利度胺和IFN-γ的使用也有報道[2]。

綜上所述，TBM患者中約1/3可發(fā)生抗結核藥物反常反應。病情嚴重程度、影像學上顱底腦膜強化是影響該反應的因子?？菇Y核藥物反常反應需予恰當的免疫調節(jié)治療?？紤]出現抗結核藥物反常反應時，需警惕誤診、治療失敗、多藥耐藥結核感染、不典型分枝桿菌感染、藥物超敏反應或某些其它原因導致臨床癥狀惡化的可能性。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-11-12）

（本文編輯：洪悅民）