右美托咪定在嬰幼兒體外循環(huán)期的肺保護(hù)作用

胡一 陳芳 徐明國(guó)

【摘要】目的 探討右美托咪定對(duì)接受心臟直視手術(shù)嬰幼兒體外循環(huán)期的肺保護(hù)作用。 方法 選取擇期行室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)的患兒76例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各38例?；純簩?shí)施全身麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后，觀察組靜脈持續(xù)泵入右美托咪定0.4 μg/（kg·h）至術(shù)畢。于切皮前（T0）及體外循環(huán)結(jié)束后2 h（T1）、6 h （T2）、12 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）比較2組患兒動(dòng)脈血清中TNF-α、IL-6、氧合指數(shù)、呼吸指數(shù);于T0、T1、T2 比較2組患兒的吸氣平臺(tái)壓（Pplat）和肺順應(yīng)性。記錄2組患兒體外循環(huán)時(shí)間，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間。結(jié)果 2組患兒組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)與T0比較，T1、T2時(shí)氧合指數(shù)均降低（P均< 0.01），TNF-α、IL-6均升高（P均< 0.01）;T3時(shí)對(duì)照組IL-6升高（P< 0.01）;呼吸指數(shù)T1時(shí)2組均升高（P均< 0.01），T2時(shí)2組均開始降低（P均< 0.01）;肺順應(yīng)性、Pplat T1、T2時(shí)與T0時(shí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。與對(duì)照組比較， 觀察組氧合指數(shù)、肺順應(yīng)性于T1、T2時(shí)更高，呼吸指數(shù)、Pplat更低（P均< 0.05）;TNF-α、IL-6于T1、T2、T3時(shí)更低（P均< 0.05）。結(jié)論 右美托咪定可降低血清TNF-α和 IL-6水平，減輕肺缺血再灌注損傷，從而保護(hù)體外循環(huán)期的肺功能。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定;嬰幼兒;體外循環(huán);肺保護(hù)

【Abstract】Objective To evaluate the protective effect of dexmedetomidine on the lung function of infants undergoing heart operation by cardiopulmonary bypass （CPB）.? Methods Seventy-six infants scheduled to undergo the repair of ventricular sepal defects were randomly assigned into the observation（n=38） and control groups （n=38）. After the induction of general anesthesia and tracheal intubation， the infants in the observation group received an infusion of dexmedetomidine at a speed of 0.4μg/（kg·h）until the end of CPB surgery. The TNF-α level，IL-6 level， oxygenation index （OI） and respiratory index （RI） were measured and statistically compared between two groups at five time points including T0 （before CPB），T1（2 h after CPB），T2（6 h after CPB） ，T3（12 h after CPB），T4（24 h after CPB），T5（48 h after CPB）， respectively. The inspiratory plateau pressure （Pplat） and compliance of lung （CL） were assessed in two groups at T0， T1 and T2. The CPB time and aortic clamping time of the infants in two groups were recorded.? Results At T1 and T2 time points， the OI was significantly declined （all P < 0.01）， whereas the TNF-α and IL-6 levels were considerably elevated （all P < 0.01） compared with the values at T0 time point in two groups. At T3 time point， the IL-6 level was significantly increased in the control group （P < 0.01）. At T1 time point， the RI was remarkably decreased （both P < 0.01）， whereas it was evidently declined at T2 time point （both P < 0.01） in both groups. The CL and Pplat did not significantly differ at T0，T1 and T2 time points （both P > 0.05）. Compared with the control group， the OI and CL were significantly higher， whereas the RI and Pplat were considerably lower in the observation group at T1 and T2 time points （all P < 0.05）. The TNF-α and IL-6 levels were significantly lower in the observation group at T1， T2 and T3 time points （all P < 0.05）.? Conclusion Dexmedetomidine plays a protective role in the lung function of infants during CPB by down-regulating the serum levels of TNF-αand IL-6 and lessening the severity of pulmonary ischemia-reperfusion injury.

【Key words】Dexmedetomidine;Infant;Cardiopulmonary bypass;Lung protection

體外循環(huán)后肺損傷是先天性心臟病患兒術(shù)后主要并發(fā)癥之一，如何避免或減輕體外循環(huán)后的肺損傷一直是臨床研究重點(diǎn)。右美托咪定（DEX）是一種新型的具有高選擇性的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，能維持手術(shù)期間心血管穩(wěn)定性，有基礎(chǔ)研究表明DEX可通過抑制細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)等多種途徑對(duì)重要臟器發(fā)揮保護(hù)作用[1]?；诖?，在本研究中，筆者重點(diǎn)探討了DEX對(duì)嬰幼兒體外循環(huán)中的肺組織保護(hù)作用及其可能的機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2016年1至11月在我院心血管外科擇期行室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)的明確診斷為非紫紺型先天性心臟病患兒76例，將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各38例。其中男43例、女33例，月齡（5.97±2.36）個(gè)月。NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)29例、Ⅲ級(jí)47例。所有患兒均排除以下情況：①術(shù)前存在重度肺動(dòng)脈高壓;②存在肺動(dòng)脈狹窄或肺動(dòng)脈瓣膜病變;③伴有呼吸道或肺部疾病;④肝、腎功能異常;⑤術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)< 40%;⑥惡性腫瘤及免疫性疾病;⑦存在使用DEX禁忌證。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

二、麻醉方法與體外循環(huán)方法

1. 麻醉方法

2組患兒入室后接Datex-Ohmeda Model No. USE1503A監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏血氧飽和度（SPO2）、心率、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2），接Narcotrend麻醉深度監(jiān)測(cè)儀。2組患兒均采用相同的麻醉誘導(dǎo)方法：咪唑安定0.1 mg/kg，順苯磺阿曲庫銨0.15 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg，吸入純氧3 min后行氣管插管，七氟烷1% ～ 2%吸入濃度維持麻醉。連接麻醉機(jī)給予機(jī)械通氣，設(shè)定潮氣量8 ～ 10 ml/kg，呼吸次數(shù)20 ～ 26次/分，吸呼比1∶2，氧濃度60% ～ 80%，維持PETCO2 于35 ～ 45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。取橈動(dòng)脈穿刺置管測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。

術(shù)中持續(xù)泵注舒芬太尼1 μg/（kg·h）、順苯磺酸阿曲庫銨2 μg/（kg·h），根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)變化，調(diào)整七氟醚的吸入濃度，術(shù)中Narcotrend值維持于D2 ～ E0，適時(shí)使用心血管活性藥維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。2組患兒均在中低溫體外循環(huán)輔助下行室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)。觀察組在患兒麻醉誘導(dǎo)同時(shí)持續(xù)泵注DEX至手術(shù)結(jié)束，速度維持于0.4 μg/（kg·h），對(duì)照組則不予DEX處理。

2. 觀察指標(biāo)

記錄2組患兒體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間。于切皮前（T0）及體外循環(huán)結(jié)束后2 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）采集2組患兒的動(dòng)脈血3.5 ml，取0.5 ml采用i-STAT血?dú)夥治鰞x行血?dú)夥治觯O(jiān)測(cè)PaO2、PaCO2，計(jì)算氧合指數(shù)、呼吸指數(shù);于T0、T1、T2搜集呼吸力學(xué)參數(shù)吸氣平臺(tái)壓（Pplat），記錄潮氣量、氣道壓最大值（Pmax）和最小值（Pmin）計(jì)算出肺順應(yīng)性;余3 ml動(dòng)脈血以3 000 r/min的速度進(jìn)行離心，10 min后分離出血漿，取上清液，置于-80℃深低溫冰箱保存，采用ELASA測(cè)定血清中TNF-α、IL-6。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0作統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);定性資料用率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析，若組間與時(shí)間的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則分析單獨(dú)效應(yīng)。α=0.05，多重比較采用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

結(jié)果

一、2組先天性心臟病患兒一般資料及手術(shù)情況比較

2組患兒年齡、性別、體質(zhì)量、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。所有患兒手術(shù)均順利，無死亡患兒，均痊愈后出院。

二、2組先天性心臟病患兒呼吸參數(shù)及血清指標(biāo)比較

2組患兒各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)重復(fù)測(cè)量方差分析示處理與時(shí)間交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）;分析單獨(dú)效應(yīng)，修正檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05/5=0.01，結(jié)果如下：2組患兒組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)與T0比較，T1、T2時(shí)氧合指數(shù)降低，TNF-α、IL-6升高（P均 < 0.01）;T3時(shí)對(duì)照組IL-6較T0升高（P < 0.01）;呼吸指數(shù)T1時(shí)2組均較T0降低（P均 < 0.01），T2時(shí)對(duì)照組較T0降低（P < 0.01）;T1、T2的肺順應(yīng)性、Pplat與T0比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 > 0.01）。

與對(duì)照組比較， 觀察組 T1、T2時(shí)的呼吸指數(shù)更低，氧合指數(shù)于T1、T2時(shí)更高（P均 < 0.05）;2組各時(shí)間點(diǎn)的肺順應(yīng)性、Pplat比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均 > 0.05）;觀察組T1、T2、T3時(shí)的TNF-α、IL-6均低于對(duì)照組（P均 < 0.05），見表2。

討論

體外循環(huán)肺損傷是心臟手術(shù)最常見并發(fā)癥之一，病死率高，目前認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制主要包括SIRS和肺缺血-再灌注損傷[1]。體外循環(huán)中血液暴露于人工管道表面，引發(fā)大量炎性介質(zhì)釋放，同時(shí)心臟復(fù)跳后，肺循環(huán)開放，肺內(nèi)蓄積的中性粒細(xì)胞釋放氧自由基，導(dǎo)致肺不張[2]。因此尋找安全有效的肺保護(hù)策略至關(guān)重要。

DEX是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，廣泛作用于體內(nèi)α2腎上腺素受體從而抑制交感神經(jīng)興奮，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)以及保護(hù)重要器官的作用[3]。Priye等[4]發(fā)現(xiàn)在嬰幼兒心臟手術(shù)中，不給予負(fù)荷劑量而直接靜脈泵注DEX 0.4 μg/（kg·h）有效，并且更安全?；诖耍狙芯恐杏^察組以0.4 μg/（kg·h）速度直接泵注DEX直至手術(shù)結(jié)束。

TNF-α為機(jī)體炎癥反應(yīng)啟動(dòng)因子，可反映機(jī)體早期炎癥狀態(tài)，IL-6在急性炎癥反應(yīng)中對(duì)多種細(xì)胞產(chǎn)生促炎作用，因此本研究選取兩者作為肺組織炎癥的指標(biāo)[5]。肺功能指標(biāo)中，氧合指數(shù)體現(xiàn)通氣和換氣功能，同時(shí)與肺內(nèi)分流量具有良好相關(guān)性;呼吸指數(shù)是評(píng)估血液自肺泡攜取氧能力的良好指標(biāo)，反映肺的換氣功能;肺順應(yīng)性指單位壓力改變時(shí)引起的肺容積的改變，反應(yīng)肺組織彈性及氣道阻力。

本研究結(jié)果顯示2組患兒T1、T2氧合指數(shù)均較T0下降，呼吸指數(shù)均較T0升高，TNF-α、IL-6 也均較T0時(shí)高，均提示體外循環(huán)對(duì)肺功能有影響[6]。T3、T4、T5時(shí)氧合指數(shù)較T1、T2上升，提示術(shù)后心功能改善，肺動(dòng)脈壓下降，肺水腫、肺不張有所減輕，解剖和功能性分流減少，肺功能逐漸恢復(fù)[6]。2組比較，T1、T2時(shí)觀察組的氧合指數(shù)較對(duì)照組高，提示體外循環(huán)對(duì)嬰幼兒肺功能雖有明顯影響，但使用DEX能改善患兒氧合指數(shù)，減少肺內(nèi)分流，在一定程度上糾正肺泡通氣/血流比例失調(diào)，其機(jī)制可能為DEX對(duì)缺氧性肺血管收縮機(jī)制產(chǎn)生直接的作用，進(jìn)而影響機(jī)體的氧合功能[7]。觀察組TNF-α、IL-6 于 T1、T2、T3時(shí)低于對(duì)照組，提示DEX對(duì)調(diào)節(jié)炎癥因子水平具有一定的作用[8]。

在本研究中，Pplat、肺順應(yīng)性組內(nèi)比較均無差異，提示常規(guī)通氣下DEX對(duì)呼吸力學(xué)改善有限。但在以往研究中，DEX聯(lián)合肺保護(hù)通氣策略較單純肺保護(hù)性通氣能更明顯地改善術(shù)中呼吸力學(xué)指標(biāo)，提示DEX在這方面可能發(fā)揮了協(xié)同抗炎作用，可見體外循環(huán)中肺保護(hù)是個(gè)多元化過程[9]。

綜上所述，DEX治療可以降低行體外循環(huán)患兒體內(nèi)炎癥介質(zhì)水平和肺部氧合情況，并協(xié)同改善呼吸力學(xué)指標(biāo)，對(duì)肺功能有一定的保護(hù)作用，有利于患兒術(shù)后恢復(fù)，在嬰幼兒體外循環(huán)中使用是可行的。本研究欠缺之處在于病例數(shù)較少，臨床觀測(cè)指標(biāo)不夠全面，后期需進(jìn)一步行更大樣本更全面的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步明確DEX在體外循環(huán)中的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 鄭坤，張紅.體外循環(huán)肺損傷機(jī)制與肺保護(hù)策略的研究進(jìn)展.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（35）：32-35.

[2] de Amorim CG， Malbouisson LM， da Silva FC， Fiorelli AI， Murakami CK， Carmona MJ. Leukocyte depletion during CPB： effects on inflammation and lung function. Inflammation，2014，37（1）：196-204.

[3] 柴云飛，雷遷，徐金東，張登文，朱平.右美托咪定用于臂叢神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)靜效果觀察.新醫(yī)學(xué)，2017，48（7）：475-477.

[4] Priye S， Jagannath S， Singh D， Shivaprakash S， Reddy DP. Dexmedetomidine as an adjunct in postoperative analgesia following cardiac surgery： a randomized， double-blind study.Saudi J Anaesth，2015，9（4）：353-358.

[5] 劉海峰，孫瑩杰，張鐵錚，趁克研，周錦.體外循環(huán)相關(guān)肺損傷的肺保護(hù)策略.創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，2014，2（3）：175-178.

[6] 米穎，秦再生，歐陽銘文.右美托咪定對(duì)體外循環(huán)手術(shù)患者的肺保護(hù)作用.海南醫(yī)學(xué)，2016，27（17）：2786-2790.

[7] Kitano M， Komasawa N， Ohchi F， Nakano S， Tatsumi S， Minami T. Successful one-lobe ventilation in a patient combined with multiple bulla and interstitial pneumonia. Masui，2014，63 （7）：797-799.

[8] Gul M， Kayhan B， Elbe H， Dogan Z， Otlu A. Histological and biochemical effects of dexmedetomidine on liver during an inflammatory bowel disease. Ultrastruct Pathol， 2015，39（1） ：6-12.

[9] 卞清明，許仄平，王麗君，高蓉，辜曉嵐，顧連兵. 右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣對(duì)胸科手術(shù)病人的肺保護(hù)作用.中華麻醉學(xué)雜志，2017，37（9）：1061-1065.

（收稿日期：2018-10-22）

（本文編輯：洪悅民）