非小細胞肺癌免疫治療的臨床研究現(xiàn)狀

陸琴　張映輝　王仙鳳

【摘要】 肺癌在全世界范圍內(nèi)死亡率位居第一，又分小細胞癌與非小細胞癌（NSCLC）。NSCLC癌細胞生長分裂較慢，擴散轉(zhuǎn)移相對較晚，但大部分患者發(fā)現(xiàn)時已錯失手術(shù)的機會。NSCLC臨床常見癥狀由發(fā)熱、胸痛、氣促、咳嗽、血痰等，該病具有易復(fù)發(fā)、微轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點。因此，臨床迫切需要新的治療方法以提高NSCLC患者預(yù)后。近年來，隨著對腫瘤免疫學(xué)及分子生物學(xué)的不斷深入研究，免疫治療作為一種新興的治療腫瘤的方式，為NSCLC患者提供了新的治療方向。本文將對NSCLC免疫治療的臨床研究現(xiàn)狀進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 非小細胞肺癌; 免疫治療; 臨床研究現(xiàn)狀

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.06.088 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）06-0-03

目前，臨床上導(dǎo)致男性死亡的最主要惡性腫瘤為肺癌，近幾年，女性肺癌的發(fā)病率亦在逐年上升[1]。NSCLC占全部肺癌的85.0%，從病理類型可分為大細胞癌、腺癌、鱗癌等[2-4]，雖然臨床治療常用方法，如手術(shù)和放化療等，取得了一定的進展，但70%的患者確診時已到晚期，其中45%的患者已出現(xiàn)復(fù)發(fā)，死亡率極高，治療效果普遍有待提高[5]。近年來，隨著對腫瘤免疫學(xué)及分子生物學(xué)的不斷深入研究，免疫治療作為一種新興的治療腫瘤的方式，為NSCLC患者提供了新的治療方向[6]。免疫治療針對的靶標是人體自身的免疫系統(tǒng)，依靠患者自身免疫機能來殺滅癌細胞及腫瘤組織，且具有特異性強和副作用小的特點[7-8]。本文將對NSCLC免疫治療的臨床研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 肺癌與免疫系統(tǒng)

機體免疫系統(tǒng)既有抑制腫瘤生長又具有促進腫瘤生長的作用，這種相互作用的關(guān)系主要取決于腫瘤免疫滲透的細胞類型、腫瘤分泌的細胞因子及腫瘤組織的位置[9]。早期腫瘤細胞表達的特異性抗原為非正常細胞，免疫系統(tǒng)可識別出來。但機體免疫系統(tǒng)在未對突變細胞進行監(jiān)視和清除時，突變細胞會在體內(nèi)增殖形成腫瘤。腫瘤免疫耐受可能與組織相容性復(fù)合物（MHC）的改變或其含量降低、共刺激因子缺乏、腫瘤細胞的免疫原性較弱、腫瘤細胞營造的局部免疫豁免、腫瘤抗原的隔離或封閉有關(guān)，引起腫瘤免疫耐受的原因較復(fù)雜，但主要原因為腫瘤細胞的免疫原性低下，不能激活機體免疫系統(tǒng)所必須的成分。肺癌患者免疫功能抑制存在可能的幾種機制如：（1）免疫抑制細胞因子經(jīng)腫瘤誘導(dǎo)而產(chǎn)生如白細胞介素1（IL-1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等;（2）體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激素含量和精神因素變化的異常變化;（3）免疫抑制細胞由腫瘤誘導(dǎo)而產(chǎn)生，如髓系來源抑制細胞（MDSCs）及CD4+、CD25+調(diào)節(jié)T細胞[10]。

2 NSCLC的免疫治療

NSCLC的免疫治療可分為主動免疫治療和被動免疫治療，其中主動免疫通過激活人體本身免疫，促使抗腫瘤淋巴細胞增加，從而達到抑制腫瘤的效果;而被動免疫不激活機體自身免疫系統(tǒng)。

2.1 主動免疫治療

目前臨床進行研究的主動免疫治療有腫瘤疫苗和免疫檢測點抑制劑兩類，其作用機制是通過激活腫瘤特異性T細胞或刺激機體產(chǎn)生，實現(xiàn)治療腫瘤的目的。

2.1.1 腫瘤疫苗 腫瘤疫苗主要包括腫瘤細胞疫苗、抗原特異性的腫瘤疫苗及樹突狀細胞疫苗，其作用機制是通過激活人體的免疫細胞特異性，從而起到抗腫瘤的作用[11]。當前NSCLC研究較多的疫苗包括惡性黑色素瘤A3（MAGE-A3）蛋白質(zhì)疫苗、DNA疫苗、樹突狀細胞（DC）疫苗、蛋白及多肽疫苗，其中MAGE-A3疫苗可夠誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性殺滅腫瘤細胞的作用，臨床研究提示該疫苗對Ⅱ期有效，對Ⅲ期無效[12]。DC疫苗是臨床中應(yīng)用最為廣泛的疫苗，具有功能最強的抗原遞呈細胞，可刺激T細胞增殖，但該疫苗的具體作用原理及治療方案需優(yōu)化，因腫瘤患者體內(nèi)DC功能缺陷抑制其腫瘤抗原遞呈作用，從而引起腫瘤細胞的免疫耐受，使DC疫苗的發(fā)展受限[13-14]。最近研究發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)基因DC疫苗的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用可促進DC疫苗充分發(fā)揮抗腫瘤作用[15]，但治療機制需進一步研究。

2.1.2 免疫檢測點受體抑制劑 免疫檢測點受體抑制劑又稱免疫靶向治療，是通過調(diào)節(jié)免疫耐受的重要抑制通路，在機體中參與維持對自身抗原的免疫耐受，并具有持續(xù)性避免損傷正常組織的生理功能和通過調(diào)節(jié)外周組織中免疫反應(yīng)強度的作用，具有針對性強，副作用少的特點，已成為腫瘤治療的首選[16]。但腫瘤細胞也能利用某些免疫檢測點逃避機體的免疫檢測。目前臨床研究最廣泛的免疫檢測點為細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序凋亡分子1（PA-1）及其配體（PD-L1）抗體。雷澤民等[17]總結(jié)了非小細胞肺癌T細胞程序性細胞死亡1（PD-1）

的免疫靶向治療研究現(xiàn)狀，得出以PD-1為靶點的免疫靶向治療已成為腫瘤免疫治療新興熱點，為非小細胞肺癌免疫靶向治療提供了一個新方向，在前期的臨床試驗上顯示其良好的前景，但此類研究處于探索階段需面臨很多問題，比如單獨免疫靶向治療還是聯(lián)合化療或其他驅(qū)動基因為主導(dǎo)的靶向治療，最有可能獲益人群的探索。

2.1.2.1 CTLA4通路抑制劑 CTLA4是由CTLA4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，與B7-2（CD86）及B7-1（CD80）結(jié)合并與CD28共同作為免疫球蛋白（Ig）協(xié)同受體[18]。在抗腫瘤免疫過程中，T細胞對抗原肽反應(yīng)被CD28與受體結(jié)合產(chǎn)生的共刺激信號激活，引起激活下游NF-κB通路和NEAT產(chǎn)生抗腫瘤作用。CTLA4與受體結(jié)合后使T細胞反應(yīng)和增生受到抑制，自身免疫耐受產(chǎn)生。Ipilimumab是一種人源抗CTLA-4單克隆IgG1抗體，在一項關(guān)于小細胞肺癌的研究中，Reck等[19]研究發(fā)現(xiàn)Ipilimumab聯(lián)合化療可有效改善NSCLC患者免疫相關(guān)的無進展生存期和無進展生存期的趨勢，但后續(xù)仍需開展進一步研究。

2.1.2.2 PD-1/PD-L1通路 腫瘤免疫逃逸的重要機制為PD-1/PD-L1信號通路。PD-1能促進調(diào)節(jié)性T細胞的增殖，且能表達于活化的B細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、單核細胞、自然殺傷T細胞和樹突狀細胞以及調(diào)節(jié)性T細胞，抑制免疫應(yīng)答。在NSCLC中，目前研究的PD-1抗體主要包括pembrolizumab、nivolumab;PD-L1抗體主要包括MPDL3280A、MDXll05（BMS-936559）、MEDl4736。最近幾年多項臨床試驗表明，應(yīng)用針對T細胞表面PD-1及其配體PD-L1的抗體治療NSCLC并取得良好療效[20-22]。

Nivolumab又稱BMS-936558，具有恢復(fù)T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的功能，這與它是一種抑制PD-1受體的、全人源化、實驗性IgG4型單克隆抗體密不可分。2015年，F(xiàn)DA批準了nivolumab新適應(yīng)癥，可用于治療晚期鱗狀NSCLC患者及非鱗狀細胞NSCLC患者。在Ⅲ期隨機對照臨床研究中，作者比較轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌二線應(yīng)用nivolumab或多西紫杉醇治療的療效，結(jié)果顯示接受nivolumab治療患者的死亡風(fēng)險比使用多西紫杉醇低41%，且總生存率顯著高于使用多西紫杉醇治療的患者

（42% vs 24%），接受nivolumab治療患者中位無進展生存期為3.5個月，多西紫杉醇為2.8個月[23]，提示在晚期治療的鱗狀細胞NSCLC患者中，接受nivolumab治療患者的總生存率和無進展生存期明顯優(yōu)于接受多西紫杉醇治療的患者。

Pembrolizumab是一種抗PD-1人源化IgG4抗體[24]。2013年美國FDA授予pembrolizumab具有其突破性治療藥物稱號，F(xiàn)DA在2014年批準用于治療黑色素瘤。2015年，F(xiàn)DA審批通過NSCLC的PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性二線采用Pembrolizumab治療。在一項KEYNOTE-001的Ⅰ期臨床試驗研究中評價了pembrolizumab治療NSCLC的安全性和有效性，結(jié)果顯示患者中位有效時間為12.5個月，總體客觀有效率為19.4%;對于PD-L1表達≧50%的晚期NSCLC患者客觀緩解率達到45.2%[25]。

2.2 被動免疫治療

最常見的被動免疫治療包括獲得性細胞輸注、單克隆抗體及注射重組細胞因子，該治療是由體外產(chǎn)生免疫效應(yīng)器，進而注入NSCLC患者體內(nèi)，從而提高免疫治療的效果[26]。目前臨床研究較多的有細胞因子誘導(dǎo)的殺傷（CIK）細胞、淋巴因子激活的殺傷（LAK）細胞、γδT細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、自然殺傷T細胞、細胞毒性T淋巴細胞（CTL）及工程化改造T細胞，其中直接針對腫瘤的單克隆抗體為NSCLC靶向治療的重要組成部分[21]。

3 總結(jié)與展望

NSCLC的免疫治療方法不斷進步，臨床已使用腫瘤疫苗、檢查點阻滯劑等多種新型抗腫瘤藥物，且新的實體瘤免疫治療療效評估指南為更好的評估腫瘤免疫治療效果奠定了基礎(chǔ)。研究者也在研究各種免疫標志物來預(yù)測相應(yīng)的免疫治療的療效?，F(xiàn)在雖在免疫治療過程中仍存在許多問題，但免疫治療在NSCLC綜合治療中有寬闊的道路，且在不久的將來可能成為一種新的肺癌治療方法。

參考文獻

[1]余藝文，王傳鵬，韓耀風(fēng)，等.中國非吸煙女性肺癌危險因素的Meta分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2016，37（2）：268-272.

[2]周文.非小細胞肺癌免疫治療進展[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2017，4（31）：6130-6131.

[3]李艷華，魏素菊，王俊艷，等.非小細胞肺癌患者凝血功能異常的相關(guān)因素與預(yù)后分析[J].中國肺癌雜志，2014，17（11）：789-796.

[4]張偉，何建軍，許靜，等.721例非小細胞肺癌臨床病理學(xué)特征分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（15）：2393-2397.

[5]劉娟.聯(lián)合檢測四種分子標志物指導(dǎo)下的NSCLC患者個體化治療策略的研究[D].重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2014.

[6] He Y，Liu S，Mattei J，et al.The combination of anti-KIR monoclonal antibodies with anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies could be a critical breakthrough in overcoming tumor immune escape in NSCLC[J].Drug Des Devel Ther，2018，24（12）：981-986.

[7]王琦，任秀寶，蔣敬庭.肺癌免疫細胞治療臨床轉(zhuǎn)化的研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2015，22（3）：375-380.

[8]劉皓，高紅軍.肺癌免疫治療臨床試驗進展[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2015，42（3）：214-217.

[9]馮楠.聯(lián)體共生模型對荷瘤小鼠腫瘤免疫的影響[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2015.

[10]程森森，馬原，宋寶，等.非小細胞肺癌免疫治療最新進展與挑戰(zhàn)[J].中國腫瘤臨床，2015，42（20）：1031-1036.

[11]袁媛，蘇川，束永前.樹突狀細胞腫瘤疫苗的研究及實踐進展[J/OL].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，8（17）：90-94.

[12]馬苗苗，胡云輝，王若崢.頭頸部腫瘤SALL4、MAGE-A3特異性CTL免疫反應(yīng)分析[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2018（8）：943-947.

[13]高艷榮，賈紹昌，江龍委.樹突狀細胞疫苗腫瘤抗原負載方式的臨床轉(zhuǎn)化研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2015，22（5）：646-650.

[14]許明偉，張杰.以樹突狀細胞為基礎(chǔ)的前列腺癌疫苗研究進展[J].世界臨床藥物，2014，35（2）：69-73.

[15]王敏，李俊濤，黎健東.非小細胞肺癌行DC疫苗聯(lián)合CIK治療的臨床效果及安全性分析[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（11）：82-84.

[16]徐蔚然，梁軍.免疫檢查點抑制劑療效預(yù)測因素分析[J].中華腫瘤防治雜志，2017，24（13）：945-950.

[17]雷澤民，余宗陽.非小細胞肺癌T細胞PD-1免疫靶向治療研究現(xiàn)狀與展望[J].中國腫瘤，2015，24（5）：398-402.

[18]馬進元，于鵬，祝毓琳，等.晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌全身治療進展[J].中國實用內(nèi)科雜志，2013，33（S1）：164-166.

[19] Reck M，Bondarenko I，Luft A，et al.Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensivedisease-small- cell lung cancer：results from a randomized，dou ble- blind，multicenter phase 2 trial[J].Ann Oncol，2013，24（1）：75-83.

[20]羅繼壯，陳海泉.PD-1/PD-L1抗體治療非小細胞肺癌的臨床研究進展[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2016，36（4）：350-353.

[21]趙文華，于起濤.抗PD-1/PD-L1單抗在非小細胞肺癌治療中的研究進展[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，33（3）：553-557.

[22]張長城，康曉艷，屈麗巖，等.抗PD-1/PD-L1單抗治療非小細胞肺癌的研究進展[J].中國醫(yī)師雜志，2017，19（8）：1275-1278.

[23] Brahmer J，Reckamp K L，Baas P，et al.Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Smal-l Cell Lung Cancer [J].N Engl J Med，2015，373（2）：123-130.

[24] Dang T O，Ogunniyi A，Barbee M S，et al.Pembrolizumab for the treatment of PD-L1 positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther，2015，16（1）：13.

[25] Garon E B，Rizvi N A，Hui R，et al.Pembrolizumab for the treatment of non-smal-l cell lung cancer[J].N Engl J Med，2015，372（21）：2018-2028.

[26]徐燕，王孟昭.非小細胞肺癌免疫治療進展[J].中國肺癌雜志，2014，17（1）：34-41.