柴桂溫膽定志湯聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥療效和安全性評價*

查 偉，李樹生，徐 柯，鄧 均，易 章，譚 鑒，張翰文，謝迎春

（重慶市涪陵區(qū)中醫(yī)院神志病科，重慶 408107）

目前，對抑郁癥發(fā)病機制的研究尚無定論，祖國醫(yī)學(xué)也對抑郁癥的發(fā)病機制進行了闡述，其病理基礎(chǔ)主要與肝膽失疏、心膽陽氣不足、痰濁阻竅相關(guān)[1]。目前，臨床一線抗抑郁藥為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，其抗抑郁效果明確，但存在服用劑量大、不良反應(yīng)多、耐受性差等問題。中醫(yī)學(xué)“整體觀念”“辨證論治”的治療理念，可獲得治療抑郁癥穩(wěn)定、全面的療效，并可減少藥品不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)中藥治療抑郁癥等情志疾病已獲得越來越多的理論和試驗支持[3-5]。柴桂溫膽定志湯由經(jīng)方柴胡桂枝湯、溫膽湯、定志小丸和四逆散的合方組合而成，有疏肝利膽、溫補心膽陽氣、滌痰開竅等功效，改善抑郁癥狀效果良好[6]。本研究中采用柴桂溫膽定志湯聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥，與單用帕羅西汀比較，評估其療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《國際疾病分類手冊（第10版）》（ICD-10）抑郁癥診斷標準；年齡60歲以下，性別不限；漢密爾頓抑郁量表（HAMD）-17≥17分；近2周未服用鎮(zhèn)靜、抗抑郁藥物及其他抗精神病藥物；患者及家屬均簽署知情同意書。

排除標準：嚴重軀體疾病；心電圖、腦電圖、肝腎功能、心肌酶譜等檢查異常；酒精、阿片類及鎮(zhèn)靜催眠藥物依賴；對本研究擬用藥物過敏；不愿配合研究及無法完成治療及隨訪；有高度自殺危險；哺乳期、妊娠期、備孕期；按醫(yī)囑服藥；1個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗。

病例選擇與分組：選取我院2016年9月至2017年12月收治的患者93例，按納入順序單雙號分為對照組（46例）和研究組（47例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

對照組給予鹽酸帕羅西汀片（浙江尖鋒藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040533，批號為160301，規(guī)格為每片20 mg），起始劑量為每次20 mg，每日早上1次，2周內(nèi)加至治療量，最大劑量為40 mg/d。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加用柴桂溫膽定志湯（組方為柴胡、黃芩、桂枝、赤白芍、半夏、生姜、陳皮、枳殼、竹茹各10 g，茯苓20 g，人參 5 g，菖蒲 6 g，遠志 10 g，大棗 5 枚，炙甘草 6 g），水煎口服，每日1劑，分3次飯后服用。治療期間對較嚴重的失眠患者可聯(lián)用酒石酸唑吡坦、佐匹克隆及短效苯二氮類藥物，但僅睡前服用，且連續(xù)使用不超過7 d。治療期間禁止合并服用其他抗精神病藥物、電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療及系統(tǒng)性心理治療等。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

主要療效評定[7]：于治療前及治療第 1，2，3，4 周末采用HAMD量表評分評價臨床療效。HAMD減分率=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。痊愈，HAMD總分≤7分或HAMD減分率≥75%；顯著進步，50%≤HAMD減分率＜75%；進步，25%≤HAMD減分率＜50%；無效，HAMD減分率＜25%。以前兩者合計為總有效。

次要療效及安全性評定：于治療前及治療第1，2，3，4周末評估漢爾頓焦慮量表（HAMA）及副反應(yīng)量表（TESS），治療前后均檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、心肌酶譜、心電圖等，并記錄不良反應(yīng)。

質(zhì)量控制：參研人員完成量表培訓(xùn)（Kappa=0.89，P＞0.05），統(tǒng)一試驗步驟及疾病診斷標準。抽取10%病例報告表（CRF）表進行數(shù)據(jù)復(fù)核。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。計量資料以表示，HAMD及HAMA評分行重復(fù)測量方差分析。分類變量組間比較行Pearson χ2檢驗，計量變量組間比較行t檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，行秩和檢驗，統(tǒng)計采用雙側(cè)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。兩組不良反應(yīng)均輕微，多在治療前期出現(xiàn)，大部分可耐受或未作處理而自行逐漸減輕。

3 討論

腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等缺乏與抑郁癥密切相關(guān)[8]。帕羅西汀為強效高SSRIs，可改善患者的抑郁情緒，但效率低、起效慢[9]。柴桂溫膽定志湯組方中溫膽湯、四逆散、柴胡桂枝湯和定志小丸均有不同程度的抗抑郁作用，從而達到疏肝解郁、調(diào)達肝氣的作用[10]。其中柴桂可疏肝解郁、升舉陽氣，柴胡主要成分為柴胡皂苷，可提高中樞腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，從而發(fā)揮抗抑郁療效[11]。溫膽湯醒神化痰，可提高伴抑郁行為大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層中多巴胺、5-HT和去甲腎上腺素含量，從而改善抑郁癥狀[12]；并可通過調(diào)節(jié)血漿及腦內(nèi)生長抑素水平，改善抑郁大鼠的抑郁癥狀[13]。定志丸可寧神除痰，對抑郁大鼠海馬神經(jīng)元有保護作用，能誘導(dǎo)神經(jīng)干細胞增殖[14]。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療情況比較

表3 兩組患者各治療時點HAMD、HAMA和TESS評分比較（± s，分）

表3 兩組患者各治療時點HAMD、HAMA和TESS評分比較（± s，分）

注：A為HAMD評分，B為HAMA評分，C為TESS評分；與研究組比較，*P＜0.05，#P＜0.01，△P＞0.05。

治療前 治療1周 治療2周 治療3周 治療4周組別A B A B C A B C A B C A B C對照組研究組25.96±5.62 26.47±5.85 23.35±4.21 23.91±3.93 24.63±5.10 24.21±5.93 20.89±3.77 19.32±4.53 2.70±1.43△2.49±1.59 21.74±4.27*19.42±4.96 17.43±4.12#14.34±4.58 2.70±1.52△2.45±1.69 17.02±4.05#13.40±3.87 13.61±3.40#10.79±4.48 3.37±1.61△2.79±1.84 10.69±4.20#7.48±3.87 10.33±3.08#7.87±3.33 3.76±1.68△3.28±1.88

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表5 兩組患者治療4周后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

本研究結(jié)果顯示，重復(fù)測量方差分析兩組HAMD和HAMA評分時間與分組均存在明顯交互作用（F=12.406，10.564，P均 =0.000），表明評分隨治療時間變化的趨勢不一致，研究組起效時間快于對照組。研究組治療后第2，3，4周HAMD和HAMA評分明顯低于對照組（P＜0.05），說明聯(lián)合治療能更好地改善抑郁癥狀及伴發(fā)的焦慮癥狀，且可加快抗抑郁藥物的起效時間，對抗抑郁藥物起到了增效作用。高舜天等[15]的研究表明，間斷服用柴桂溫膽定志湯治療輕中度抑郁癥療效明顯，且停藥后療效持續(xù)時間可長達24周。陳建等[16]的研究表明，柴桂溫膽定志湯3個劑量組均能不同程度地提高5-HT、γ-氨基丁酸（GABA）的含量，降低谷氨酸（Glu）的含量，表明該方不僅能提高腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，且能平衡興奮性氨基酸與抑制性氨基酸，從而發(fā)揮抗抑郁療效。研究表明，長期、慢性的壓力會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的損傷和減少，海馬神經(jīng)元可塑性失調(diào)與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)[17]。柴桂溫膽定志湯能提高BDNF及其受體TrκB的表達[18]，進而對其可塑性進行調(diào)節(jié)，這可能是本方的抗抑郁機制之一。

綜上所述，柴桂溫膽定志湯聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥的療效優(yōu)于單用帕羅西汀，且起效時間更短，安全性高。