早產(chǎn)炎性病因的進(jìn)展研究

鐘劍

【摘要】 妊娠滿(mǎn)28周但不足37周分娩被稱(chēng)為早產(chǎn)。是導(dǎo)致新生兒死亡的最主要原因之一。臨床認(rèn)為炎癥因素是導(dǎo)致分娩提前啟動(dòng)的重要原因之一，各種刺激均能夠?qū)е卵装Y反應(yīng)加強(qiáng)或者失衡。英國(guó)醫(yī)學(xué)委員會(huì)認(rèn)為生物學(xué)因素是促進(jìn)炎癥發(fā)生和導(dǎo)致早產(chǎn)的重要因素，而微生物感染在其中具有重要作用。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，介紹了細(xì)胞因子、Toll樣受體、基質(zhì)金屬蛋白酶等與早產(chǎn)有關(guān)的炎癥因子及其在早產(chǎn)中起到的作用，闡述了與早產(chǎn)有關(guān)的生物學(xué)因素、非生物學(xué)因素所介導(dǎo)的炎癥機(jī)制，分析了生物學(xué)因素、非生物學(xué)因素、環(huán)境因素在早產(chǎn)中發(fā)生的作用，提出炎性病因是造成早產(chǎn)的重要原因，雖然研究發(fā)現(xiàn)其與氧化應(yīng)激、自噬抑制等作用機(jī)制相關(guān)，但是尚未完全明確，需要更多的研究來(lái)完成對(duì)其機(jī)制的認(rèn)知，以便能夠在早期預(yù)防，或者采取相關(guān)措施，減少早產(chǎn)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 早產(chǎn); 炎性病因; 細(xì)胞因子; 氧化應(yīng)激; 自噬抑制

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.02.092 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）02-0-03

妊娠滿(mǎn)28周但不足37周分娩被稱(chēng)為早產(chǎn)。有數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)分娩總數(shù)的5%～15%為早產(chǎn)，早產(chǎn)兒中的15%在新生兒時(shí)期死亡，是導(dǎo)致新生兒死亡的最主要原因之一[1]。導(dǎo)致早產(chǎn)的病因較多，諸如胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、下生殖道感染、泌尿系統(tǒng)感染、妊娠合并癥及并發(fā)癥、子宮過(guò)度膨脹、胎盤(pán)因素、子宮畸形、宮頸內(nèi)口松弛等[2-3]。臨床認(rèn)為炎癥因素是導(dǎo)致分娩提前啟動(dòng)的重要原因之一，各種刺激均能夠?qū)е卵装Y反應(yīng)加強(qiáng)或者失衡[4]。英國(guó)醫(yī)學(xué)委員會(huì)認(rèn)為生物學(xué)因素是促進(jìn)炎癥發(fā)生和導(dǎo)致早產(chǎn)的重要因素，而微生物感染在其中具有重要作用。

1 與早產(chǎn)有關(guān)的炎癥因子

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生的重要機(jī)制已經(jīng)在醫(yī)學(xué)界達(dá)成共識(shí)，但是參與炎癥反應(yīng)的因子有哪些仍然存有爭(zhēng)議，并需要大量的臨床研究和實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)行分析和發(fā)現(xiàn)[5-6]。

1.1 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是導(dǎo)致炎癥發(fā)生的重要因素，也在早產(chǎn)的發(fā)生中起到了重要作用[7]。目前研究認(rèn)為白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-27、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等細(xì)胞因子與早產(chǎn)關(guān)系密切[8]。其機(jī)制尚未完全清楚，但是在早產(chǎn)孕婦的羊水中IL-1、TNF-α濃度和生物活性均明顯高于正常產(chǎn)婦，認(rèn)為T(mén)NF-α具有誘導(dǎo)孕婦發(fā)生早產(chǎn)的作用，因?yàn)镮L-1、TNF-α能夠刺激人類(lèi)羊膜和蛻膜產(chǎn)生前列腺素，而前列腺素是促進(jìn)子宮發(fā)生收縮反應(yīng)的重要激素[9]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)TNF-α具有激活基質(zhì)金屬蛋白酶的作用，而基質(zhì)金屬蛋白酶具有促使胎膜發(fā)生早破反應(yīng)和刺激宮頸成熟的反應(yīng)。2010年對(duì)6 000例早產(chǎn)孕婦進(jìn)行了一項(xiàng)研究，該研究共計(jì)包括17個(gè)項(xiàng)目，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕婦的宮頸黏液中的IL-6被檢測(cè)到的孕婦，其發(fā)生早產(chǎn)的人數(shù)是未檢測(cè)到的3倍，羊水中檢測(cè)到的IL-6的孕婦，其發(fā)生早產(chǎn)的人數(shù)是未檢測(cè)到的4.5倍，因此認(rèn)為IL-6是刺激孕婦發(fā)生早產(chǎn)的重要炎癥因子之一。IL-27是激活的抗原呈遞細(xì)胞分泌的異源二聚體細(xì)胞因子，在2017年研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)孕婦外周血中出現(xiàn)IL-27增加的情況，而此時(shí)患者胎膜中的IL-27特異性受體也發(fā)生增加。這是因?yàn)镮L-27具有激活MMP-2和MMP-9的作用，最終導(dǎo)致胎膜早破的發(fā)生。IL-10已經(jīng)被證實(shí)是維持妊娠正常進(jìn)行的關(guān)鍵細(xì)胞因子，而IL-10在胎盤(pán)中的含量會(huì)在妊娠后期出現(xiàn)下降，從而在足月時(shí)促進(jìn)分娩正常啟動(dòng)。但是在未足月的孕婦胎盤(pán)中，IL-10一旦發(fā)生下調(diào)，就會(huì)增加早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。IL-10抑制分娩的機(jī)制被認(rèn)為是其具有抑制環(huán)氧合酶2mRNA的表達(dá)而發(fā)生的作用，此外，IL-10還能夠抑制IL-1、TNF-α等炎癥因子促進(jìn)宮縮的作用，從而具有改善妊娠結(jié)局的作用。

1.2 Toll樣受體

Toll樣受體是一種具有高度保守特征的受體，能夠?qū)H在病原微生物上表達(dá)的高度保守的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)序列進(jìn)行識(shí)別，近年來(lái)的研究認(rèn)為其是導(dǎo)致早產(chǎn)的炎性病因之一[11-12]。其機(jī)制是Toll樣受體識(shí)別PAMPs或者DAMPs后激活炎癥介質(zhì)釋放，從而起到與固有免疫應(yīng)答有關(guān)，此外，還能夠誘導(dǎo)特異性免疫的發(fā)生[13]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體在被激活以后能夠通過(guò)引發(fā)下游炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)促進(jìn)產(chǎn)生炎性介質(zhì)，進(jìn)一步激活炎性細(xì)胞，刺激子宮，促進(jìn)子宮收縮的提早發(fā)生，從而導(dǎo)致早產(chǎn)或者胎膜早破的發(fā)生。

1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶是一種參與到細(xì)胞外基質(zhì)和結(jié)締組織降解過(guò)程的酶，這種酶是在炎癥因子在絨毛膜羊膜破裂的前后時(shí)間，由羊膜和宮頸細(xì)胞在炎癥因子的刺激下所合成的[14]。研究已經(jīng)證實(shí)，早產(chǎn)孕婦的羊水中基質(zhì)金屬蛋白酶發(fā)生明顯升高，其機(jī)制目前認(rèn)為是基質(zhì)金屬蛋白酶通過(guò)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生降解作用，導(dǎo)致子宮下段、胎膜細(xì)胞外的基質(zhì)發(fā)生降解，以破壞基底膜，從而加速了胎膜細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致胎膜的強(qiáng)度和韌性降低，而導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生[15-16]。大量的基質(zhì)金屬蛋白酶會(huì)導(dǎo)致宮頸成熟。Allen等[17]比較了早產(chǎn)孕婦和足月產(chǎn)孕婦產(chǎn)前血樣中的基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)孕婦的基質(zhì)金屬蛋白酶含量明顯升高，而其抑制物的含量明顯降低，因?yàn)檎J(rèn)為孕婦血漿中的基質(zhì)金屬蛋白酶是與孕婦早產(chǎn)相關(guān)的炎性病因。

2 與早產(chǎn)有關(guān)的生物學(xué)因素、非生物學(xué)因素所介導(dǎo)的炎癥

生物學(xué)因素和非生物學(xué)因素都可以引起組織損傷，而這些導(dǎo)致組織損傷的因素都被認(rèn)為是炎癥原因，其中物理性因子、化學(xué)性因子、變態(tài)反應(yīng)、異物等屬于非生物學(xué)因素。

2.1 生物學(xué)因素

有統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，25%～40%的早產(chǎn)發(fā)生與感染相關(guān)，而其中大部分是由微生物感染所致[18-19]。這種感染通常來(lái)自系統(tǒng)性感染或者局部感染。造成感染的因素有多種，如皮膚、黏膜、陰道的保護(hù)機(jī)制發(fā)生損害、瘧疾、腎盂腎炎、牙周病等感染的發(fā)生。Lai等[20]對(duì)導(dǎo)致早產(chǎn)的因素進(jìn)行了相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠早期的無(wú)癥狀膿尿與早產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)，是導(dǎo)致后者發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。妊娠期間牙周病的患病與其嚴(yán)重程度與早產(chǎn)的相關(guān)性尚未被證實(shí)，但是另有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦的牙周病治療不會(huì)降低早產(chǎn)的發(fā)生率。

2.2 非生物學(xué)因素

物理和化學(xué)性因子、異物、變態(tài)反應(yīng)等非生物學(xué)因素是導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生的非生物學(xué)炎性因素。其發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，但是研究認(rèn)為與以下機(jī)制有關(guān)：（1）氧化應(yīng)激失衡。機(jī)體遭受有害刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的超出抗氧化系統(tǒng)清除能力的高活性分子，被稱(chēng)為氧化應(yīng)激失衡。此時(shí)體內(nèi)氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的平衡體系被打破，組織發(fā)生損傷，從而導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生?；钚匝醮卦诮閷?dǎo)羊膜上皮細(xì)胞損傷的過(guò)程中具有重要作用，同也能夠降解膠原蛋白，這一機(jī)制會(huì)損傷子宮組織，導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)孕婦的中晚期外周血腫的氧化應(yīng)激水平明顯升高。而物理性因素、化學(xué)性因子、變態(tài)反應(yīng)等非生物學(xué)因素均是氧化應(yīng)激失衡發(fā)生的重要原因[21]。（2）自噬抑制。近年來(lái)有關(guān)自噬抑制和早產(chǎn)發(fā)生率之間的關(guān)系的研究越來(lái)越多。Dutta等[22]發(fā)現(xiàn)抗氧化應(yīng)激能力減弱會(huì)抑制自噬，從而導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生。通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)自噬抑制能夠誘導(dǎo)蛻膜老化以及早產(chǎn)的發(fā)生，而自噬能夠減少早產(chǎn)的發(fā)生，因此學(xué)者廣泛認(rèn)為如果自噬作用受到抑制，則早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)孕婦的自噬相關(guān)蛋白，在胎膜完整的孕婦中的表達(dá)要明顯高于胎膜早破孕婦，因此認(rèn)為能夠引起導(dǎo)致氧化應(yīng)激失衡和自噬異常的因素均是導(dǎo)致早產(chǎn)的非生物學(xué)炎性因素。

2.3 環(huán)境因素

環(huán)境污染是導(dǎo)致早產(chǎn)的重要危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可?；ぶ破?、二氧化硫等所導(dǎo)致的空氣污染、密切接觸的農(nóng)藥和除草劑，以及空氣中的大量PM2.5等細(xì)顆粒物，與基因多態(tài)性相互作用會(huì)明顯增加早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[23]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，從事中國(guó)石油、石油化工等行業(yè)的婦女，其早產(chǎn)的發(fā)生率要明顯高于其他行業(yè)。在世界范圍內(nèi)有細(xì)顆粒物質(zhì)濃度超過(guò)10 μg/m3接觸史的女性，其早產(chǎn)的發(fā)生率會(huì)增加18%。這可能是因?yàn)榧?xì)顆粒物質(zhì)能夠造成宮內(nèi)炎癥的發(fā)生，這種炎癥較輕，患者無(wú)自覺(jué)癥狀，也無(wú)法檢測(cè)，但是會(huì)對(duì)孕婦造成影響，增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。

綜上所述，炎性病因是造成早產(chǎn)的重要原因，雖然研究發(fā)現(xiàn)其與氧化應(yīng)激、自噬抑制等作用機(jī)制相關(guān)，但是尚未完全明確，需要更多的研究來(lái)完成對(duì)其機(jī)制的認(rèn)知，以便能夠在早期預(yù)防，或者采取相關(guān)措施，來(lái)預(yù)防或者減少早產(chǎn)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]趙慧娜，古航，倪鑫，等.早產(chǎn)病因及發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（3）：582-584.

[2]張迎雪.關(guān)于胎膜早破發(fā)病原因和預(yù)防機(jī)制的研究[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2014，7（7）：821-822.

[3]楊蕾，王曉靜，朱驪.早產(chǎn)合并胎膜早破的原因分析及妊娠結(jié)局觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2017，26（13）：2334-2336.

[4]張小松，趙更力，楊慧霞，等.15家城市醫(yī)療機(jī)構(gòu)早產(chǎn)發(fā)生情況及影響因素分析[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，19（6）：456-461.

[5]耿倩，常穎，陳敘.早產(chǎn)炎性病因的研究進(jìn)展[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2018，45（1）：19-22.

[6] Sheikh I A，Ahmad E，Jamal M S，et al.Spontaneous preterm birth and single nucleotide gene polymorphisms：a recent update[J].BMC Genomics，2016，17（Suppl9）：759.

[7]羅健英，盧紅艷，高鷹.198例早產(chǎn)胎膜早破的臨床分析[J].中國(guó)婦幼保健，2016，31（11）：2335-2338.

[8]劉雪彩，陳月花，張桂英，等.IL-6、IL-8、TNF-α聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胎膜早破孕婦早期宮內(nèi)感染的意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21（12）：1655-1657.

[9]胡彥，李嵐，劉彤，等.白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、基質(zhì)金屬蛋白酶-8與胎膜早破早產(chǎn)及宮內(nèi)感染的關(guān)系[J].中國(guó)婦幼保健，2018，33（7）：1463-1465.

[10]邱其周，程貴輝，陳虹余，等.孕婦孕期被動(dòng)吸煙對(duì)母體血漿P-LAP、IL-6及IL-10的影響[J].中國(guó)婦幼健康研究，2017，28（1）：44-47.

[11] Karody V，Reese S，Kumar N，et al.A toll-like receptor 9（rs352140）variant is associated with placental inflammation in newborn infants[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29（13）：2210-2216.

[12]張展，閆歡，徐靈敏，等.母血、臍血、新生兒外周血中sCD14，MMP-8和 sTREM-1表達(dá)水平與孕婦胎膜早破及新生兒圍產(chǎn)期感染的相關(guān)性[J].中國(guó)婦幼保健，2016，31（1）：153-156.

[13]楊銀霞.胎膜早破對(duì)妊娠結(jié)局的影響及其與感染關(guān)系的臨床分析[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2016.

[14] Kurokawa C S，Hashimoto M，de Souza R L M，et al.Cord blood cytokine levels in focal early-onset neonatal infection after preterm premature rupture of membranes[J].Turk J Pediatr，2013，55（6）：598-605.

[15]楊雪梅.1105例胎膜早破臨床分析[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2017.

[16]張俊萍.胎膜未破羊水過(guò)少及胎膜早破殘留羊水過(guò)少對(duì)圍生期結(jié)局的影響[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2014，22（9）：610-613.

[17] Allen T K，F(xiàn)eng L，Grotegut C A，et al.Progesterone receptor membrane component 1 as the mediator of the inhibitory effect of progestins on cytokine-induced matrix metalloproteinase 9 activity in vitro[J].Reprod Sci，2014，21（2）：260-268.

[18]樊玨，顧琴.晚期早產(chǎn)兒相關(guān)病因及并發(fā)癥的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（21）：3930-3932.

[19]張慧杰.117例自發(fā)性早產(chǎn)臨床分析[D].長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2014.

[20] Lai Y J，Hsu T Y，Lan K C，et al.Asymptomatic pyuria in pregnant women during the first trimester is associated with an increased risk of adverse obstetrical outcomes[J].Taiwan J Obstet Gynecol，2017，56（2）：192-195.

[21]連冬梅.早產(chǎn)病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31（6）：1037-1039.

[22] Dutta E H，Behnia F，Boldogh I，et al.Oxidative stress damage-associated molecular signaling pathways differentiate spontaneous preterm birth and preterm premature rupture of the membranes[J].Mol Hum Reprod，2016，22（2）：143-157.

[23] Ilhan N，Aygun B K，Gungor H.The relationship between the latency period，infection markers，and oxidant and antioxidant states in women with preterm premature rupture of membranes[J].Ir J Med Sci，2017，186（4）：965-970.

[24]田亦平.339例早產(chǎn)發(fā)生原因分析及預(yù)防對(duì)策[J].江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)，2015，26（6）：111-112.

[25]彭珠蕓，俞麗麗，王婉，等.早產(chǎn)病因及早產(chǎn)兒預(yù)后相關(guān)因素分析[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，40（3）：297-301.