萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測對革蘭陽性(G+)球菌血流感染患者個體化用藥方案的影響

王清

臨沂市中醫(yī)醫(yī)院藥學部，山東臨沂 276001

革蘭陽性（G+）球菌血流感染是一種因G+球菌侵入血流而導致的血液感染性疾病，具有嚴重危害性，可引發(fā)膿毒血癥，增加死亡風險[1-2]。萬古霉素屬于三環(huán)糖肽類抗菌藥物，對G+球菌的殺傷作用顯著，但其血藥濃度對臨床療效有直接影響[3]。近年來，臨床為達到合理用藥，加快病情改善的目的，逐漸在其治療過程中監(jiān)測萬古霉素血清谷濃度。2011年美國感染病學會（IDSA）制定的相關指南中指出萬古霉素血清谷濃度應為10～20 μg/mL，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染等復雜性感染者應為15～20 μg/mL，才可保障臨床療效[4]。但由于歐美人群、中國人群個體差異性較大，其適應性仍需證實，以制定個體化用藥方案。該研究選取該院2014年1月—2018年7月收治的G+球菌血流感染患者22例作為研究對象，探討萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測對其個體化用藥方案的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的G+球菌血流感染患者22例作為研究對象，其中女性5例，男性17例，年齡20～85歲，平均年齡（61.58±10.13）歲，基礎疾病類型：4例慢性阻塞性肺部疾病，2例梗阻性黃疸，4例泌尿系結石，3例惡性腫瘤疾病，6例重癥肺炎，3例急性重癥胰腺炎。該研究經該院倫理委員會審批通過，且符合《世界醫(yī)學會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 選取標準

①納入標準：血標本中均分離出屎腸球菌或MRSA，且伴有低血壓、畏寒、發(fā)熱等臨床癥狀；均有≥1次萬古霉素血藥濃度檢測結果記錄者；腎功能正常，非粒細胞缺乏而致的G+球菌血流感染；患者及家屬均知情，簽訂知情同意書。②排除標準：存在萬古霉素禁忌或過敏者；同時應用利奈唑胺或替考拉寧治療者；哺乳期、妊娠期女性；聯(lián)合應用氨基糖苷類抗生素治療者。

1.3 方法

1.3.1 資料收集方法①基本臨床資料，主要包括年齡、性別、姓名、體質量、病情程度、基礎疾病、血肌酐及體內是否含有醫(yī)療植入物等內容；②病情及藥物使用情況，主要包括是否合并其他部位感染、血培養(yǎng)病原菌類型、萬古霉素對病原菌的最低抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）、同時使用的腎毒性藥物及抗感染藥物、萬古霉素的給藥方式與應用劑量及其血藥濃度等。并記錄萬古霉素應用前1周內、用藥期間及用藥后1周內每日最高體溫、腎功能、血常規(guī)等相關指標情況。若萬古霉素使用時間＞1周，則應于用藥期間定時復查（≥1次/周）腎功能與血常規(guī)。

1.3.2 治療方案給予萬古霉素 （國藥準字H20084269），每次15～20 mg/kg，每8～12 h給藥 1次，間歇維持劑量靜脈滴注。若為重癥感染者，則給予負荷劑量25～30 mg/kg。

1.3.3 血清谷濃度監(jiān)測方法萬古霉素血清谷濃度采用熒光偏振免疫法進行檢測，應用美國雅培公司提供的分析儀與試劑盒、質控盒與標準曲線盒，于萬古霉素給藥≥4個維持劑量后進行檢測，于下一次給藥前0.5 h抽取血樣，獲取血清，嚴格遵循試劑盒說明書的操作步驟，測定穩(wěn)態(tài)谷濃度，目標谷濃度為 10～20 μg/mL。

1.3.4 細菌培養(yǎng)及藥敏試驗方法采取無菌操作取患者8 mL左右靜脈血，置入無菌血培養(yǎng)瓶，采用由珠海美華醫(yī)療科技有限公司提供的全自動血培養(yǎng)儀進行培養(yǎng)，藥敏試驗則送至本院實驗室進行檢測，并采用瓊脂對倍稀釋法檢測萬古霉素對病原菌的MIC。

1.4 療效評價標準

①臨床治愈：低血壓、畏寒、發(fā)熱等臨床體征、癥狀完全消失，實驗室、影像學等檢查指標復常。若生理狀態(tài)下在某些適應證中仍存在部分臨床癥狀、體征或實驗室、影像學等檢查指標異常，或其僅提示基礎疾病或感染后狀態(tài)，未顯示存在活動感染也可判定為臨床治愈。臨床治愈率=臨床治愈例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。②臨床無效：低血壓、畏寒、發(fā)熱等臨床體征、癥狀未改善或惡化。臨床無效率=臨床無效例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。

1.5 觀察指標

①血流感染病原菌；②治療效果；③萬古霉素血清谷濃度；④腎毒性發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計方法

運用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用[n(%)]表示，進行 χ2檢驗，計量資料采用(±s)表示，進行 t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血流感染病原菌

經細菌培養(yǎng)可知，22例G+球菌血流感染患者中，屎腸球菌感染12例，占54.55%（12/22），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染10例，占45.45%（10/22）。

2.2 治療效果

22例患者治療后臨床治愈率為31.82%（7/22），臨床無效率為 68.18%（15/22）。

2.3 臨床治愈者與無效者萬古霉素血清谷濃度分布情況

22例患者共監(jiān)測萬古霉素血清谷濃度33例次，其中達到靶濃度 10～15 μg/mL為 12例次， 占 36.36%（12/33），兩者萬古霉素血清谷濃度分布情況相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.4 臨床治愈者與無效者萬古霉素血清谷濃度

臨床治愈者萬古霉素血清谷濃度為（15.52±3.56）μg/mL，臨床無效者為（16.24±3.18）μg/mL，兩者比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.607，P=0.549）。

2.5 安全性

臨床治愈者未發(fā)生腎毒性，發(fā)生率為0.00%（0/7），臨床無效者發(fā)生腎毒性者4例，發(fā)生率為26.67%（4/15）。兩者比較，臨床治愈者腎毒性發(fā)生率較臨床無效者低，但經確切概率法統(tǒng)計差異無統(tǒng)計學意義（P=0.263）。

3 討論

萬古霉素屬于首個糖肽類抗菌藥物，是一種具有三重殺菌機制的殺菌性抗菌藥物，可經由抑制合成細菌胞漿內RNA、改變細菌細胞膜通透性、抑制合成細菌細胞壁等途徑達到殺滅細菌的目的[5-6]。同時，萬古霉素具有時間依賴性，對屎腸球菌、MRSA等病原菌具有顯著抗菌活性，應用于G+球菌血流感染治療中，殺菌效應良好，但由于萬古霉素存在一定腎毒性與耳毒性，且毒性作用與其濃度密切相關[7-9]。臨床在應用萬古霉素時需針對特定人進行血藥濃度監(jiān)測。同時，臨床實踐中重癥感染患者、肥胖者、兒童重癥監(jiān)護室患者、新生兒等群體應用常規(guī)萬古霉素劑量治療時，無法達到治療所需的最佳藥物濃度。因此，臨床為規(guī)范、優(yōu)化萬古霉素在不同群體患者中的應用效果，應根據(jù)患者實際病情程度、身體及生理情況合理調整給藥劑量，并監(jiān)測萬古霉素血藥濃度。

該研究對22例G+球菌血流感染患者采取萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測，數(shù)據(jù)顯示，臨床治愈率為31.82%，臨床無效率為68.18%，靶濃度達標率為36.36%?？梢娪捎谌f古霉素血清谷濃度達標率低，導致臨床治愈率低，對治療效果產生直接影響。同時，相關研究顯示，萬古霉素通常以原型經由腎小球濾過進行排泄，其血清濃度與腎功能具有明確相關性，隨其濃度升高，腎毒性發(fā)生風險呈上升趨勢[10-11]。同時，王翠紅等[12]研究中采用萬古霉素治療G+球菌血流感染患者，其臨床治愈者無腎毒性發(fā)生，臨床無效者腎毒性發(fā)生率高達24.0%。該研究數(shù)據(jù)顯示，臨床治愈者萬古霉素血清谷濃度為（15.52±3.56）μg/mL，腎毒性發(fā)生率為0.00%，表明G+球菌血流感染患者應用在靶濃度范圍內的萬古霉素治療可降低或避免腎毒性發(fā)生。因此，臨床應用萬古霉素治療的G+球菌血流感染患者應合理調整用藥劑量，在保證臨床效果的同時減輕藥物毒性。

綜上所述，G+球菌血流感染患者采取萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測可為個體化用藥方案提供信息支持，達到改善臨床效果，降低腎毒性的目的。

表1 臨床治愈者與臨床無效者萬古霉素血清谷濃度比較[n(%)]