氧化型高密度脂蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)性分析

張海龍 劉輝 王學(xué)惠

摘要：目的? 研究冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）患者血漿中氧化型高密度脂蛋白（ox-HDL）水平與冠狀動(dòng)脈病變程度（Gensini評(píng)分）之間的相關(guān)性，ox-HDL與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的比值（ox-HDL/HDL-C）相較HDL-C對(duì)血漿HDL真實(shí)水平的代表性。方法? 選取2018年7月～2019年2月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科二病區(qū)住院行冠狀動(dòng)脈造影被確診為冠心病的患者84例為實(shí)驗(yàn)組，另選取冠狀動(dòng)脈造影正常者44例為對(duì)照組，通過酶聯(lián)免疫吸附劑（ELISA）檢測(cè)所有研究對(duì)象血漿中ox-HDL水平，應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析實(shí)驗(yàn)組內(nèi)ox-HDL、ox-HDL/HDL-C分別與Hcy、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度（采用Gensini評(píng)分評(píng)價(jià)）的相關(guān)性。結(jié)果? 實(shí)驗(yàn)組ox-HDL水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;ox-HDL與Gensini評(píng)分呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)（r=0.335，P<0.01）;oxHDL/HDL-C與Gensini評(píng)分之間呈顯著正相關(guān)（r=0.819，P<0.01）;多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明ox-HDL水平與冠心病的病變程度相關(guān)。結(jié)論? ox-HDL是冠心病的危險(xiǎn)因素，應(yīng)用ox-HDL及ox-HDL/HDL-C可以更好的評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度以及冠心病患者血漿HDL-C的真實(shí)水平，ox-HDL可能會(huì)成為動(dòng)脈粥樣硬化的新的危險(xiǎn)因素和治療的新靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：氧化型高密度脂蛋白;冠心病;Gensini評(píng)分;相關(guān)性

中圖分類號(hào)：R541.4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.11.019

文章編號(hào)：1006-1959（2019）11-0067-05

Abstract：Objective? To investigate the correlation between plasma oxidized high-density lipoprotein （ox-HDL） levels and coronary artery lesions （Gensini score） in patients with coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， ox-HDL and high. The ratio of density lipoprotein cholesterol （HDL-C） （ox-HDL/HDL-C） is representative of the true level of plasma HDL compared to HDL-C.Methods? From July 2018 to February 2019， 84 patients with coronary heart disease who underwent coronary angiography in the Department of Cardiology of the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College were enrolled in the study group. The patients with normal coronary angiography were selected. For example， the ox-HDL levels in plasma of all subjects were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Pearson correlation analysis was used to analyze ox-HDL， ox-HDL/HDL-C and Hcy， coronary artery respectively. Correlation of the extent of atherosclerotic lesions （evaluated using the Gensini score）.Results? The ox-HDL level in the experimental group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was a significant positive correlation between ox-HDL and Gensini score （r=0.335，P<0.01）; oxHDL/HDL-C and Gensini there was a significant positive correlation between the scores （r=0.819，P<0.01）. Multivariate logistic regression analysis showed that the level of ox-HDL was correlated with the degree of coronary heart disease.Conclusion? ox-HDL is a risk factor for coronary heart disease. The use of ox-HDL and ox-HDL/HDL-C can better evaluate the extent of coronary artery disease and the true level of plasma HDL-C in patients with coronary heart disease. ox-HDL may become an artery. New risk factors for atherosclerosis and new targets for treatment.

Key words：Oxidized high density lipoprotein;Coronary heart disease;Gensini score;Correlation

高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）作為調(diào)節(jié)心腦血管病發(fā)生與發(fā)展的重要因子，通過調(diào)控膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化等途徑而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）作用，是脂類管理的重要目標(biāo)[1]。較低的高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，以往的臨床試驗(yàn)表明：膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑或高劑量煙酸治療雖然可以顯著提高HDL-C水平，但均未能減少心血管事件[2，3]。同時(shí)，研究顯示HDL可以被髓過氧化物酶等氧化修飾而發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變及功能的失調(diào)，從而失去其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[4]。經(jīng)氧化修飾的高密度脂蛋白甚至可以通過促炎、促氧化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種途徑加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，促進(jìn)冠心病的發(fā)生與急性發(fā)作。因此，冠心病患者血漿氧化型高密度脂蛋白（oxidized high-density lipoprotein，ox-HDL）的濃度可能是評(píng)價(jià)高密度脂蛋白抗動(dòng)脈粥樣硬化功能和冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化病變程度的優(yōu)良指標(biāo)。本次研究即以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）患者為研究對(duì)象，探討CHD患者血漿ox-HDL濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2018年7月～2019年2月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科二病區(qū)住院行冠狀動(dòng)脈造影被確診為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者84例為實(shí)驗(yàn)組，按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)中典型的臨床癥狀、心電圖、心肌酶學(xué)等檢查結(jié)果嚴(yán)格篩選患者。選取冠狀動(dòng)脈造影正常者44例為對(duì)照組。分別記錄實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中樣本年齡、性別、血壓、BMI、尿酸、肌酐、尿素氮、血脂指標(biāo)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及Gensini評(píng)分、ox-HDL濃度這兩項(xiàng)特異性指標(biāo)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書，并排除急慢性感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、腦血管疾病、肝腎功能不全、自身免疫性疾病及服用激素等免疫抑制劑和維生素類藥物者。

1.2方法

1.2.1血清標(biāo)本? 收集所有患者入院時(shí)靜脈血標(biāo)本，分別檢測(cè)各組血Hcy、肌酐、尿素氮、尿酸以及血HDL-C、LDL-C、TC、TG等血脂水平，檢測(cè)指標(biāo)由新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)。

1.2.2 ELISA檢測(cè)? 收集所有患者入院時(shí)靜脈血標(biāo)本，置于血清管中，以3000 r/min離心15 min，離心半徑為13.5 cm，離心后分離血清，并用離心管分裝置于-80℃冰箱中貯存;通過酶聯(lián)免疫吸附劑（ELISA）檢測(cè)所有研究對(duì)象血漿中ox-HDL水平，采用ox-HDL ELISA試劑盒進(jìn)行測(cè)定，最低檢測(cè)濃度<10 μmol/L，嚴(yán)格按照說明書操作，所有樣本均重復(fù)檢測(cè)。

1.2.3 Gensini評(píng)分? 入院患者均采用Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，且均選擇經(jīng)橈動(dòng)脈路徑進(jìn)行手術(shù)。造影在常規(guī)體位下進(jìn)行多體位投射，由多名有經(jīng)驗(yàn)心血管冠脈介入資質(zhì)醫(yī)師裸眼判斷狹窄程度，冠狀動(dòng)脈直接狹窄直徑>50%以上定義為冠心病。

采用傳統(tǒng)的Gensini冠狀動(dòng)脈狹窄程度評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分：將每根冠狀動(dòng)脈血管的狹窄最重處作為該血管的狹窄程度。具體評(píng)分細(xì)則：當(dāng)冠狀動(dòng)脈血管直徑狹窄至0～25%，計(jì)1分;狹窄至25%～50%，計(jì)2分;狹窄至50%～75%，計(jì)4分;狹窄至75%～90%，計(jì)8分;狹窄至90%～99%，計(jì)16分;狹窄>99%，計(jì)32分。左主干病變×5;左前降支近段病變×2.5;左前降支中段病變×1.5;左前降支遠(yuǎn)段病變×1;第一對(duì)角支病變×1;第二對(duì)角支病變×0.5;左回旋支近段病變×2.5;回旋支遠(yuǎn)段和回旋支后降支均病變×1;回旋支后側(cè)支病變×0.5;右冠近、中、遠(yuǎn)段和后降支均病變×1。根據(jù)以上Gensini方法對(duì)每根冠狀動(dòng)脈包括分支進(jìn)行積分，最后匯總得出總分?jǐn)?shù)為總積分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（n）表示，采用？字2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，并繪制散點(diǎn)圖。冠心病的危險(xiǎn)因素采用多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較? 兩組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史、血壓、肌酐、尿素氮、尿酸以及膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組間血漿ox-HDL水平比較? 實(shí)驗(yàn)組內(nèi)ox-HDL水平為（3.15±0.79） mmol/L，高于對(duì)照組的（1.33±0.45） mmol/L，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（t=16.485，P<0.01）。

2.3實(shí)驗(yàn)組內(nèi)ox-HDL與Geneini評(píng)分等數(shù)據(jù)的Pearson相關(guān)分析? 實(shí)驗(yàn)組內(nèi)ox-HDL與Gensini評(píng)分之間呈顯著正相關(guān)，而與Hcy的相關(guān)性并不明顯;通過進(jìn)一步處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，ox-HDL/HDL-C與Gensini評(píng)分呈現(xiàn)出顯著的正相關(guān)，而與HDL呈現(xiàn)出顯著的負(fù)相關(guān)，見表2，圖1～圖3。

2.4冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析? 采用多因素Logistic回歸分析，以冠心病為因變量，年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病病史、肌酐、尿素氮、尿酸以及膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、ox-HDL、Hcy、ox-HDL/HDL-C為自變量，采用逐步法篩查冠心病的影響因素，結(jié)果顯示ox-HDL是冠心病的危險(xiǎn)因素（β=33.591，P=0.00）。

3討論

As是動(dòng)脈硬化血管病中最常見的、最重要的一種疾病，其病變特征是血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞積聚，局灶性結(jié)締組織增生，引起血管內(nèi)膜灶性纖維性增厚及粥樣斑塊形成，使動(dòng)脈壁變硬，管腔狹窄，最終導(dǎo)致心腦血管病的發(fā)生[5]。而HDL則可以通過逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗LDL氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化、延緩冠心病進(jìn)展的作用。雖然有循證醫(yī)學(xué)結(jié)果證實(shí)HDL-C水平的降低是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是，HDL-C水平的升高卻并未如預(yù)料的一樣可以明顯改善心血管病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，托徹普（torcetrapib）、安塞曲匹（anacetrapib）等新型膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制劑雖然能夠顯著提高血漿HDL-C水平并降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，但其對(duì)心血管病患者的病情及預(yù)后的改善以及其安全性仍有待進(jìn)一步的驗(yàn)證[6，7]。

因此，相比單純升高血漿HDL-C水平，HDL的氧化修飾及相關(guān)功能的改變，成了近年研究和討論的熱點(diǎn)，越來越多的研究表明，HDL在經(jīng)歷氧化修飾后出現(xiàn)功能的缺失等病理改變可能是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的一個(gè)重要原因，通過降低ox-HDL的血漿水平可明顯延緩冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)程[8]。冠心病作為一種多因素參與的慢性炎癥性疾病，過度激活的炎癥系統(tǒng)、增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)等均是導(dǎo)致HDL發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能修飾的重要致病機(jī)制[9]。經(jīng)氧化等作用修飾的失功能型高密度脂蛋白或ox-HDL，可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]、增強(qiáng)炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)[11]、抑制膽固醇流出[12]等多重機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，從抗動(dòng)脈粥樣硬化因子轉(zhuǎn)變成為促動(dòng)脈粥樣硬化因子。

本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在排除兩組間性別、年齡、BMI及血脂、肌酐等水平的差異后，相比冠狀動(dòng)脈造影正常的對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組內(nèi)ox-HDL的水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這一結(jié)果亦與目前關(guān)于ox-HDL的主流觀點(diǎn)相符合：冠心病作為一種合并糖類、脂質(zhì)代謝紊亂的慢性炎癥性疾病，隨著病變的逐步進(jìn)展，冠心病患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、內(nèi)環(huán)境代謝紊亂的程度隨之加深，伴隨而來的即是血漿HDL的結(jié)構(gòu)及功能修飾，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)組患者血漿ox-HDL含量明顯升高。

與此同時(shí)，由炎癥及氧化修飾形成的ox-HDL已被證實(shí)可以通過促炎、促氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)等多種途徑進(jìn)一步加劇血管病變的惡化。由此推測(cè)，在不加藥物干預(yù)的情況下，冠心病患者體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)等病變可能與ox-HDL水平的升高相互影響，以惡性循環(huán)的形式加劇心腦血管病變的發(fā)生與發(fā)展。本次實(shí)驗(yàn)組內(nèi)部資料的對(duì)比結(jié)果也可以證明上述觀點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，冠心病患者血漿ox-HDL的水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度存在顯著正相關(guān)：隨著ox-HDL水平的升高，冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化的程度及病變血管數(shù)量明顯增多，ox-HDL的水平變化與冠心病的血管病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這一結(jié)果可以為應(yīng)用血漿ox-HDL水平預(yù)測(cè)與評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度提供有力的支持。

而與之形成對(duì)比的是，HDL一直被認(rèn)為可以通過逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等途徑發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[13]。低水平的HDL-C被認(rèn)為是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，對(duì)于冠心病患者，正?；蛘吒咚降难獫{HDL卻并不意味著急性心血管病的發(fā)生率降低或者病情預(yù)后的改善，這一現(xiàn)象可能與不同患者病情的嚴(yán)重程度、合并癥的多少有關(guān)，但更有可能與冠心病患者血漿中部分HDL功能的缺失和改變有關(guān)。臨床工作中檢測(cè)HDL-C水平只能單純反映冠心病患者血漿中HDL的量， 而不能提供HDL的成分及功能信息[14]。僅僅通過血漿HDL-C水平的高低來評(píng)估冠心病患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能并不能反映疾病最真實(shí)的情況。本次研究即分析了ox-HDL與HDL-C的關(guān)系及其意義：通過對(duì)比ox-HDL/HDL-C與Gensini評(píng)分的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)組內(nèi)部，ox-HDL與HDL-C之間呈負(fù)相關(guān)，ox-HDL/HDL-C與Gensini評(píng)分呈顯著正相關(guān)，而對(duì)比實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間的HDL-C水平則沒有顯著差異。這一結(jié)果說明，在本次研究的人群中，血漿HDL-C水平并不能客觀反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度，亦不能完全反映心血管病的發(fā)病及患病情況。因此，不僅循環(huán)中HDL-C濃度水平對(duì)冠心病具有重要作用，其結(jié)構(gòu)功能也同樣重要[15]。功能結(jié)構(gòu)正常的HDL而非循環(huán)中總HDL可能更有效地預(yù)防和抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，而ox-HDL/HDL相較HDL-C可能能夠更好的反映冠心病患者血漿HDL的氧化修飾程度及其“真實(shí)水平”。同時(shí)本次研究發(fā)現(xiàn)ox-HDL水平與血漿Hcy之間的相關(guān)性并不顯著，這可能是由研究人群數(shù)量的限制或抽樣誤差所致，需要擴(kuò)大樣本量及后續(xù)的實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，由于慢性炎癥及氧化修飾對(duì)HDL結(jié)構(gòu)及功能的有害影響，冠心病患者血漿HDL-C水平已不能完全反映其病變的嚴(yán)重程度，也不能反映血漿中HDL的真實(shí)功能狀態(tài)，其評(píng)價(jià)心血管病危險(xiǎn)程度的意義亦受此影響;而在動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中由HDL氧化修飾形成的ox-HDL則更具有代表性，更能反映冠狀動(dòng)脈的病變程度，而ox-HDL/HDL-C相比HDL-C可能能夠更好的反應(yīng)冠心病患者血漿HDL的氧化修飾程度及其實(shí)際水平。因此，在臨床實(shí)踐中ox-HDL可能會(huì)成為動(dòng)脈粥樣硬化的新的危險(xiǎn)因素以及治療的新靶點(diǎn)。

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收稿日期：2019-3-10;修回日期：2019-4-9

編輯/楊倩