同型半胱氨酸、抑郁癥狀與冠心病的研究進展

張曉瑛 李雯彬 張志虹

摘要：冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）即冠心病，是一種因冠狀動脈粥樣硬化病變，引起管腔狹窄、阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧、壞死等的心臟疾病。隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，冠心病患者的情緒障礙問題受到越來越多的關(guān)注。同型半胱氨酸（Hcy）與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及抑郁癥狀的發(fā)生密切相關(guān)，而抑郁癥狀與冠心病有關(guān)。本文就Hcy、抑郁癥狀與冠心病的關(guān)系研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞：同型半胱氨酸;抑郁癥狀;冠心病

中圖分類號：R541.4;R749.4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.11.007

文章編號：1006-1959（2019）11-0022-04

Abstract：Coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， or coronary heart disease， is a heart disease caused by coronary atherosclerotic lesions， causing stenosis and obstruction， leading to myocardial ischemia， hypoxia and necrosis. With the transition from the traditional medical model to the bio-psycho-social medical model， the problem of emotional disorders in patients with coronary heart disease has received more and more attention. Hcycysteine （Hcy） is closely related to the occurrence of coronary atherosclerotic heart disease and depressive symptoms， and depressive symptoms are associated with coronary heart disease. This article reviews the research progress on the relationship between Hcy， depressive symptoms and coronary heart disease.

Key words：Homocysteine;Depressive symptoms;Coronary heart disease

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）即冠心病，是當(dāng)今世界威脅人類健康最重要的心血管疾病之一。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，對冠心病有一定預(yù)測作用[1]。同時，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）也在一定程度上增加抑郁風(fēng)險[2]。也有研究稱，抑郁癥狀導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病風(fēng)險增加80%～90%[3，4]。冠心病、抑郁癥狀、Hcy兩兩之間存在相關(guān)關(guān)系，本文就HHcy的致病機制、HHcy與冠心病、抑郁癥狀與冠心病、HHcy與抑郁癥狀的關(guān)系分別進行闡述。

1 HHcy致病機制

Hcy是一種非必需的含硫非蛋白氨基酸，是甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物。Hcy在葉酸循環(huán)甲基化轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，通過甲基化循環(huán)將甲基轉(zhuǎn)移到不同的底物的同時形成的Hcy有兩種利用方式：①通過甲基四氫葉酸還原酶（N5，N10-MTHFR）的催化作用下重新甲基化為甲硫氨酸;②通過胱硫醚β合成酶（cystathionine β-synthase，CBS）的催化作用下再次轉(zhuǎn)化為半胱氨酸（cysteine，Cys）[5]。在正常情況下，在人血漿Hcy不超過15 μmol/L[6]。HHcy是指血漿Hcy水平高于15 μmol/L的一種病理狀態(tài)。嚴(yán)重程度分為三級，輕度（15 μmol/L

HHcy對血管和神經(jīng)損傷機制尚不完全明確。目前認(rèn)為可能的機制包括：①細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）積累導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是Hcy介導(dǎo)的血管損傷的主要機制。Hcy可直接削弱抗氧化劑的活性，從而干擾超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），激活NADPH氧化酶，進而產(chǎn)生超氧化物陰離子，導(dǎo)致ROS的積累進一步激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，增加白介素-1β、白介素-6、α-腫瘤壞死因子等多種促炎細(xì)胞因子的表達，導(dǎo)致血管炎癥[7-10];②通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還會破壞NO的生成，鈣及鉀離子通道，使NADPH氧化酶生成ROS，進一步加重血管損傷[11，12];③通過改變DNA、RNA、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的表觀調(diào)控導(dǎo)致甲基化與去甲基比例失調(diào)，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡[6，13]。HHcy引起的血管損傷會導(dǎo)致神經(jīng)損傷和疾病，而HHcy激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)和HHcy損傷的脂肪組織也會引起血管損傷，說明HHcy損傷的這些器官之間存在相互影響[2，13]。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為，HHcy與諸多疾病的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)，例如會引發(fā)諸如動脈粥樣硬化、抑郁、充血性心力衰竭、老年性黃斑變性、阿爾茨海默病和聽力喪失、腫瘤等疾病[14，15]。但也有學(xué)者對Hcy水平的升高是疾病產(chǎn)生的原因還是結(jié)果，持不同意見。

2 HHcy與冠心病

Hcy是冠心病的獨立危險因素，Hcy水平升高與冠心病相關(guān)。研究顯示[14]，高約3～5 μmol/L Hcy將增加約10%～20%的心血管事件的風(fēng)險，血清Hcy水平每增加5 μmol/L，缺血性心臟病的風(fēng)險將增加32%。

絕大多數(shù)研究認(rèn)為，HHcy對冠狀動脈的影響主要有氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和血栓形成三個方面。氧化應(yīng)激主要是HHcy通過影響內(nèi)皮細(xì)胞信號通路導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙或死亡，改變血管內(nèi)膜通透性導(dǎo)致血管病變[16，17]。炎性反應(yīng)一方面影響NMDAR-Ros-EKR1/2信號通路，或p38-NF-κB信號通路，使血清C反應(yīng)蛋白水平增高;另一方面，刺激脾T淋巴細(xì)胞分泌炎性因子，二者共同使單核細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞引誘蛋白-1，白介素-8，NF-κB，黏附分子等促炎因子產(chǎn)生炎性反應(yīng)。血栓形成表現(xiàn)在HHcy提高Ⅴ、Ⅻ凝血因子的活性，降低抗凝血酶活性，使凝血過程啟動，纖維蛋白原降解產(chǎn)物產(chǎn)生增多，促使血小板凝聚[18-20];HHcy可使血栓素A2產(chǎn)生增多，使血栓素A2在血管和血小板中的活性表達增加，使血小板凝聚，血栓形成[21]。HHcy還可作用于血管緊張素Ⅱ型受體1（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1），通過直接激活及改變AT1構(gòu)象，協(xié)同血管緊張素Ⅱ激活A(yù)T1受體，加重血管損傷[22]。

3 HHcy與抑郁癥狀

抑郁癥狀是一種最常見的可逆精神疾病。抑郁的特點是情緒低落或悲傷，對過去快樂的活動興趣減弱，精神運動激動或遲緩，疲勞，不適當(dāng)?shù)膬?nèi)疚，難以集中，以及反復(fù)出現(xiàn)的死亡念頭[3]。抑郁癥屬于情感障礙的范疇。抑郁癥在全球范圍內(nèi)都是一個巨大的負(fù)擔(dān)，對患有這種疾病的個體來說也是如此。

隨著人們對Hcy研究的不斷進展和深入，有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清Hcy水平較正常成人高，甚至提出Hcy水平是抑郁癥的一個獨立危險因素。國外學(xué)者在對一個大樣本人群進行的隊列研究中發(fā)現(xiàn)：人群中血漿Hcy水平與抑郁癥的發(fā)生顯著相關(guān)，暴露在越高水平血漿Hcy下的患者，隨訪后期患抑郁癥的可能性越大[7]。有研究稱，在45%～50%抑郁癥患者的血漿或血清中Hcy水平明顯高于正常人群[23]。此外，Tolmunen T[24]等在一項橫斷面研究中確定，與Hcy水平最低的受試者相比，Hcy水平較高的受試者抑郁的風(fēng)險高出兩倍以上。目前有大量證據(jù)表明，抑郁癥患者血清/紅細(xì)胞葉酸、血清維生素B12水平普遍下降，血漿Hcy水平升高，這可能與抑郁癥患者中MTHFR C677T多態(tài)性被過度表達影響Hcy代謝有關(guān)[25]。研究證實，高Hcy水平、神經(jīng)遞質(zhì)放電和抑郁之間存在聯(lián)系，與重度抑郁癥之間存在明顯的相關(guān)性[26]。雖然血漿中Hcy濃度升高在抑郁癥患者中非常常見，Hcy的積累與抑郁癥狀發(fā)病機制有關(guān)，但Hcy升高到底是抑郁癥狀產(chǎn)生的原因還是結(jié)果，目前尚有爭議[23]。

研究認(rèn)為，HHcy可能導(dǎo)致抑郁癥狀原因是：①抑郁癥狀可能與HHcy對神經(jīng)遞質(zhì)水平的調(diào)節(jié)有關(guān)，如多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、血清素和褪黑素。HHcy會損傷多巴胺能神經(jīng)元，從而增加抑郁癥狀的風(fēng)險[26]。據(jù)報道，向小鼠黑質(zhì)或皮層中直接注入Hcy會加劇多巴胺消耗、神經(jīng)元變性和運動功能障礙;Hcy還會加劇人多巴胺能細(xì)胞的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和凋亡，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的最佳生物合成中斷，可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷和抑郁[2，26];②Hcy也可能通過神經(jīng)毒性或甲基化通路功能障礙引起的非血管性腦損傷與抑郁有關(guān)[27]。在我們的身體里，維生素B12和葉酸將Hcy轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）。SAM具有抗抑郁特性[28]。SAM水平升高與多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、血清素、褪黑素等產(chǎn)生的增加密切相關(guān)[26，27]。HHcy和維生素B缺乏相關(guān)抑郁癥狀患者腦脊液中SAM水平顯著下降[29]，給予SAM干預(yù)可以改善抑郁癥患者的記憶相關(guān)認(rèn)知癥狀[30]。此外，HHcy引起的炎癥反應(yīng)在一定程度上增強了抑郁的易感性，同時，HHcy刺激炎癥反應(yīng)使炎性因子產(chǎn)生增多，可能是抑郁產(chǎn)生的原因[31];也有研究證明，HHcy刺激炎癥反應(yīng)使巨噬細(xì)胞遷移抑制因子產(chǎn)生增加[32]，可能是導(dǎo)致卒中后抑郁的原因之一[33]。由此可見，HHcy對心理健康狀況有著深遠(yuǎn)的影響，明確HHcy與抑郁之間的關(guān)系對臨床治療意義重大。

4抑郁癥狀與冠心病

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥是冠心病的獨立危險因素，嚴(yán)重影響冠心病患者的生存與預(yù)后[34]。有研究表明，在中國冠心病患者中抑郁癥的整體患病率為51%，其中有3.1%～11.2%的患者患有嚴(yán)重抑郁癥[35]。許多研究表明，抑郁會增加冠心病發(fā)病風(fēng)險，至少是其他身體健康個體的1.5倍[36]。一項涉及47625名老年人Meta分析顯示，患有抑郁癥狀老年人（≥65歲）心肌梗死風(fēng)險增加21%，卒中風(fēng)險增加37%，全因死亡風(fēng)險增加47%[37]。事實上，抑郁和心血管疾病之間的聯(lián)系可以被認(rèn)為是一個向下的螺旋，抑郁和心血管疾病相互加強。不僅在一般人群中，而且在特定的軀體疾病組中，抑郁增加死亡風(fēng)險60%～80%，證實抑郁增加了疾病的發(fā)病和預(yù)后[38，39]。流行病學(xué)研究顯示，抑郁癥狀使缺血性心臟病全球人數(shù)增加350萬，致殘人數(shù)增加25萬。這些發(fā)現(xiàn)表明，通過解決抑郁在冠心病中的作用，可以減輕冠心病的全球負(fù)擔(dān)。

目前，抑郁癥狀與腦血管?。–VD）相關(guān)機制尚不完全清楚。大多數(shù)研究認(rèn)為抑郁可導(dǎo)致下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸紊亂，主要包括：①自主功能障礙，副交感神經(jīng)調(diào)制減弱[31，36，40];②促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素反饋循循環(huán)異常[3];③血小板因子4和β-血小板球蛋白水平增高使血小板活性增高[36];④內(nèi)皮功能障礙[9];⑤C反應(yīng)蛋白（CRP）和細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素升高所生成的炎癥[9]。這些紊亂的結(jié)果可能包括交感神經(jīng)張力的增加導(dǎo)致血壓升高，心率變異性降低，室性心律失常增加，以及加重動脈粥樣硬化進展與心血管事件和心血管死亡的相關(guān)風(fēng)險[41，42]。因此，明確冠心病與抑郁癥狀之間的關(guān)系，對冠心病的治療及預(yù)后有著重要意義。

5總結(jié)與展望

隨著對冠心病研究不斷深入，越來越多的研究表明，動脈粥樣硬化定義為一種復(fù)雜的系統(tǒng)性病理，其中高脂血癥是一個重要因素。炎癥的持續(xù)是斑塊形成和失穩(wěn)的必要條件，在冠狀動脈疾病的發(fā)病機制和惡化中起著決定性的作用。目前許多研究表明，HHcy和抑郁可能通過心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫炎癥模式影響冠心病的進程，但對于其對冠心病進程的影響機制目前還需要進一步的研究證明，比如HHcy與抑郁的因果關(guān)系，HHcy和抑郁在心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫為基礎(chǔ)的機制研究，HHcy干預(yù)對冠心病死亡率的影響等。

總之，冠心病的發(fā)病機制及治療模式的研究目前看來不能僅僅局限于單個系統(tǒng)或致病因素的研究，應(yīng)該注重系統(tǒng)性的去了解，研究潛在的病理生理機制，使冠心病預(yù)防、診斷、治療更加系統(tǒng)化和科學(xué)化。

參考文獻：

[1]Panchal HB，Ladia V，Amin P，et al.A meta-analysis of mortality and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients undergoing transfemoral versus transapical transcatheter aortic valve implantation using edwards valve for severe aortic stenosis[J].Am J Cardiol，2014，114（12）：1882-1890.

[2]Kumar A，Palfrey HA，Pathak R，et al.The metabolism and significance of homocysteine in nutrition and health[J].Nutr Metab（Lond），2017，14（1）：78.

[3]Penninx BW.Depression and cardiovascular disease：Epidemiological evidence on their linking mechanisms[J].Neurosci Biobehav Rev，2017，74（Pt B）：277-286.

[4]Nicholson A，Kuper H，Hemingway H.Depression as an aetiologic and prognostic factor in coronary heart disease：a meta-analysis of 6362 events among 146 538 participants in 54 observational studies[J].Eur Heart J，2006，27（23）：2763-2774.

[5]Zaric BL，Obradovic M，Bajic V，et al.Homocysteine and Hyperhomocysteinaemia[J].Curr Med Chem，2018（25）.

[6]Fu Y，Wang X，Kong W.Hyperhomocysteinaemia and vascular injury：advances in mechanisms and drug targets[J].Br J Pharmacol，2018，175（8）：1173-1189.

[7]Djuric D，Jakovljevic V，Zivkovic V，et al.Homocysteine and homocysteine-related compounds：an overview of the roles in the pathology of the cardiovascular and nervous systems[J].Can J Physiol Pharmacol，2018，96（10）：991-1003.

[8]Steed MM，Tyagi SC.Mechanisms of cardiovascular remodeling in hyperhomocysteinemia[J].Antioxid Redox Signal，2011，15（7）：1927-1943.

[9]Halaris A.Inflammation-Associated Co-morbidity Between Depression and Cardiovascular Disease[J].Curr Top Behav Neurosci，2017（31）：45-70.

[10]Meier LA，Binstadt BA.The Contribution of Autoantibodies to Inflammatory Cardiovascular Pathology[J].Front Immunol，2018（9）：911.

[11]Blom HJ，Smulders Y.Overview of homocysteine and folate metabolism.With special references to cardiovascular disease and neural tube defects[J].J Inherit Metab Dis，2011，34（1）：75-81.

[12]Zhao J，Chen H，Liu N，et al.Role of Hyperhomocysteinemia and Hyperuricemia in Pathogenesis of Atherosclerosis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（12）：2695-2699.