尿/血清HE4比值在卵巢癌中的診斷價(jià)值

鄭雅琴 李子軍 王劍超

卵巢癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤死亡原因，絕大多數(shù)在絕經(jīng)后女性發(fā)病，且早期癥狀不典型，無(wú)任何臨床癥狀及體征，70%的卵巢癌確定診斷時(shí)已經(jīng)晚期，對(duì)于高級(jí)別卵巢癌更難以早期診斷而導(dǎo)致較高的病死率。糖類上皮抗原125（CA125）、附睪蛋白4（HE4）及卵巢惡性指數(shù)（ROMA）大幅度提高早期診斷卵巢癌的敏感性及準(zhǔn)確率［1］。盡管HE4是一個(gè)有價(jià)值的卵巢癌診斷標(biāo)記物，但血清HE4水平常受到較多良性疾病的影響，諸如慢性腎臟疾病（CKD），腎功能衰竭和心臟功能衰竭患者［2］。本文探討R-HE4診斷卵巢癌的價(jià)值。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月至2018年3月本院住院并手術(shù)后確診的卵巢癌（OC）患者106例，收集其術(shù)前年齡、血清-HE4（pmol/L）、尿HE4（pmol/L）及CA125（U/L）水平，因部分病例缺乏尿HE4值而剔除，最后資料完整符合者45例，予以年齡配對(duì)性地（排除年齡因素的可能影響）選取CKD患者40例（CKD組），CKD的診斷參考KDIGO 2012年實(shí)踐指南［3］；同時(shí)選取健康婦女50例為正常對(duì)照組（HC組），其GFR限定在 70～140ml/（min·1.73m2）。

1.2 S-HE4，U-HE4及CA125 檢測(cè)方法 血清和尿中的HE4及CA125水平均用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定，設(shè)備為Cobas 800 e602（上海羅氏診斷公司），試劑均有羅氏公司提供，HE4水平截?cái)嘀担?40pmol/L，范圍：15～1500pmol/L，≥1500pmol/L，則按照試劑規(guī)定規(guī)范指令，自動(dòng)稀釋后再次測(cè)定，CA125截?cái)嘀担?5U/L，范圍 ：0～35 U/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，用多個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)Krusakal -Wallis test和Mann-Whitney U test，并分別繪制各組的ROC曲線，據(jù)ROC曲線分析其曲線下面積（AUC），95%的可信區(qū)間（95% CI），理想截?cái)嘀担舾行裕禺愋约凹s等指數(shù)（Youden，sindex），P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HE4、CA125在OC，CKD及HC女性中的表達(dá)水平比較 在45例OC患者分別為（631.16±75.37）pmol/L，（53124.79±7945.60）pmol/L，（74.43±5.19），（962.04±141.62）U/L；在40例CKD患 者 分 別 為（740.03±100.34）pmol/L，（4841.97±529.58）pmol/L，（11.10±3.35），（731.50±98.45）U/L ；在 50例 HC分 別 為（49.02±2.73）pmol/L，（8333.30±585.26）pmol/L，（176.98±9.24），（35.76±2.34）pmol/L ；分別對(duì)照比較得出在OC組與HC組以及CKD組與HC組，HE4水平及CA125的表達(dá)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），OC組與CKD組比較僅U-HE4及R-HE4差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），而S-HE4在OC患者與CKD患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.295）（見(jiàn)圖1）。

2.2 CA125及HE4在不同比較組中的診斷價(jià)值 在各自理想的截?cái)嘀担╟ut-off value）下其敏感性、特異性及約登指數(shù)在OC與HC：S-HE4＞R-HE4＞U-HE4，在OC與CKD：R-HE4＞U-HE4＞S-HE4，在CKD與HC：S-HE4＞R-HE4＞U-HE4（見(jiàn)表 1）。

圖1 HE4在不同分組患者中的表達(dá)水平比較．

表1 各組間HE4、CA125診斷價(jià)值比較

3 討論

最近幾年大量的研究發(fā)現(xiàn)HE4完全可以作為早期診斷和預(yù)測(cè)卵巢惡性腫瘤的有效而又敏感腫瘤標(biāo)記物之一［4］，有研究［5］發(fā)現(xiàn) S-HE4水平的升高亦具有較高的假陽(yáng)性，尤其在CKD和OC的患者區(qū)分中。本資料顯示，S-HE在OC與HC，CKD與HC組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），但OC與CKD卻無(wú)法區(qū)分（P=0.295），這完全符合國(guó)內(nèi)外研究［6］；而U-HE4差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)國(guó)內(nèi)外研究［5］發(fā)現(xiàn)在CKD與HC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)法單靠U-HE4水平區(qū)分CKD與HC，分析原因可能系國(guó)外CKD入選組考慮了腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的影響［≤ 90ml/（min·1.73m2）］，認(rèn)為 GFR 與 HE4水平呈非線性負(fù)相關(guān)［7］，只有GFR低于某一截?cái)嘀担邸?0ml/（min·1.73m2）］時(shí)可出現(xiàn)HE4水平明顯升高，而本研究只是限制了GFR的水平［（70～140ml/（min·1.73m2）］，由此推斷可能是由GFR造成的干擾因素導(dǎo)致研究結(jié)果不符，因CKD患者其GFR與單純卵巢癌患者的GFR是截然不同的，U-HE4和S-HE4水平同時(shí)受到eGFR（estimated GFR）的影響［8］，但作者認(rèn)為對(duì)R-HE4比值干擾影響極小，因GFR對(duì)HE4表達(dá)水平在血清和尿中是同向性的，比值可能消除了這一影響；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)CA125水平無(wú)法明顯區(qū)別OC與CKD（P=0.015），這表明CA125的干擾性更為明顯；這表明S-HE4，U-HE4及CA125均無(wú)法單獨(dú)嚴(yán)格地將OC從CKD及HC中區(qū)分。進(jìn)一步研究分析發(fā)現(xiàn)R-HE4值可以明顯區(qū)分OC與CKD和HC（P=0.000），這與國(guó)內(nèi)學(xué)者研究［5］完全符合；同時(shí)通過(guò)各組ROC曲線結(jié)果得出：若將R-HE4理想截?cái)嘀翟O(shè)定為24，則診斷OC區(qū)別于CKD的敏感性為88.9%，特異性為95%，約登指數(shù)為83.9%，若R-HE4理想截?cái)嘀翟O(shè)定為124，其診斷OC區(qū)別于CKD和HC的敏感性為84%，82%，特異性分別為93.3%和81.5%，約登指數(shù)分別為75.3%和81.5%，均顯示有效可靠的診斷卵巢癌的價(jià)值，這亦完全符合文獻(xiàn)報(bào)道［5］的研究結(jié)果。

綜上所述，S-HE4水平是預(yù)測(cè)診斷OC于正常人群的敏感有效指標(biāo)，而單獨(dú)S-HE4水平無(wú)法準(zhǔn)確診斷鑒別OC與CKD；OC患者相對(duì)于CKD患者具有較高的R-HE4水平，而相對(duì)于HC婦女具有較低的R-HE4水平，因此R-HE4完全可以診斷區(qū)分OC與CKD及HC；若R-HE4截?cái)嘀捣謩e在24 和124時(shí)，完全可以準(zhǔn)確診斷OC，聯(lián)合S-HE4和U-HE4水平亦可較好診斷OC患者。