長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者的尿磷排泄指數(shù)變化對(duì)腎臟損害預(yù)測(cè)的相關(guān)性研究

趙慶鋒　肖招英　張東萍　徐孟秋　樓炯波　邵燕　丁秋明

[摘要] 目的 探討長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯（ADV）治療的慢性乙型肝炎（HBV）患者尿磷排泄指數(shù)（FEPO4）變化對(duì)早期腎損害預(yù)測(cè)的相關(guān)性。 方法 收集2006年7月～2018年6月在我院診治并于36個(gè)月后隨訪的150例CHB患者，平均隨訪時(shí)間7.7年。根據(jù)用藥時(shí)間，分別于治療第3～6年、6～9年、9～12年設(shè)為觀察組A（治療第3～6年）、觀察組B（治療第6～9年）、觀察組C（治療第9～12年）。比較各組FEPO4與eGFR的變化情況。 結(jié)果 治療后，各觀察組eGFR值均未顯示異常（均>90 mL/min），其中觀察組A、觀察組C與觀察組B比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;各觀察組FEPO4值均>5%，其中觀察組A、觀察組C與觀察組B比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)FEPO4、eGFR 的ROC曲線分析顯示，曲線下面積（AUC）分別為0.762、0.704，以檢測(cè)的靈敏度與特異度之和最大值所對(duì)應(yīng)的值為截定點(diǎn)，得到FEPO4的最佳臨界點(diǎn)為5.69%，靈敏度為88.90%，特異度為57.10%;eGFR 的最佳臨界點(diǎn)為107.50 mL/min，靈敏度為61.90%，特異度為19.40%。 結(jié)論 本研究對(duì)于用藥時(shí)間是否是早期腎損害的危險(xiǎn)因素未得出定論，還有待進(jìn)一步研究。FEPO4的靈敏度與特異度均高于eGFR，可見(jiàn)FEPO4可更靈敏地反映ADV的早期腎損害。通過(guò)本研究，認(rèn)為對(duì)長(zhǎng)期服用ADV治療的HBV患者，加強(qiáng)檢測(cè)FEPO4指標(biāo)對(duì)早期評(píng)估腎損害、及時(shí)干預(yù)具有一定的意義。鑒于本研究樣本量不大，其臨床可行性尚需進(jìn)一步大樣本的研究。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎;阿德福韋酯;尿磷排泄指數(shù);腎功能損害

[中圖分類號(hào)] R512.62;R692? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）12-0024-04

Correlation between changes of urinary phosphorus excretion index and prediction of renal damage in patients with chronic hepatitis B treated with adefovir dipivoxil

ZHAO Qingfeng1? ?XIAO Zhaoying1? ?ZHANG Dongping2? ?XU Mengqiu1? ?LOU Jiongbo1? ?SHAO Yan2? ?DING Qiuming3

1.Department of Infectious Diseases， Shengzhou People's Hospital， Zhejiang University First Hospital Shengzhou Branch， Shengzhou? ?312400， China; 2.Department of Pharmacy， Shengzhou People's Hospital， Zhejiang University First Hospital Shengzhou Branch， Shengzhou 312400， China;3.Department of Clinical Laboratory， Shengzhou People's Hospital， Zhejiang University First Hospital Shengzhou Branch， Shengzhou 312400， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between the changes of urinary phosphorus excretion index （FEPO4） and early renal damage prediction in patients with chronic hepatitis B （HBV） treated with adefovir dipivoxil （ADV） for long term. Methods A total of 150 patients with CHB who were admitted in our hospital from July 2006 to June 2018 and followed up after 36 months were enrolled. The average follow-up time was 7.7 years. According to the time of administration， the patients with treatment 3-6 years， 6-9 years and 9-12 years were set as observation group A， observation group B and observation group C， respectively. The changes of FEPO4 and eGFR in each group were compared. Results After treatment， the eGFR values were not abnormal in all observation groups（both >90 mL/min）， and the difference between the observation group A， the observation group C and the observation group B was significant （P<0.05）. FEPO4 value All the observation groups were >5%， and the difference between the observation group A， the observation group C and observation group B was significant （P<0.05）. According to the ROC curve analysis of FEPO4 and eGFR， the area under the curve （AUC） was 0.762 and 0.704， respectively. The value corresponding to the maximum value of the sum of sensitivity and specificity of the detection was the cutoff point， and the optimal critical point of FEPO4 was 5.69%， the sensitivity was 88.90%， the specificity was 57.10%. The optimal critical point of eGFR was 107.50 ml/min， the sensitivity was 61.90%， and the specificity was 19.40%. Conclusion This study has not been conclusive about whether the time of administration is a risk factor for early renal damage， and further research is needed. The sensitivity and specificity of FEPO4 are higher than that of eGFR. It can be seen that FEPO4 can reflect the early renal damage of ADV more sensitively. Through this study， we believe that in HBV patients with long-term use of ADV treatment， strengthening the detection of FEPO4 indicators to early assessment of renal damage and timely intervention has a certain significance. Given the small sample size of this study， its clinical feasibility requires further large sample studies.

[Key words] Chronic hepatitis B; Adefovir dipivoxil; Urinary phosphorus excretion index; Renal dysfunction

阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）是一種單磷酸腺苷核苷酸類似物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)自然底物脫氧腺苷三磷酸終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)發(fā)揮抗病毒作用[1]。我國(guó)慢性乙型肝炎的發(fā)生率較高，自2005年ADV在我國(guó)上市以來(lái)，被廣泛應(yīng)用于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者的抗病毒治療中[2-3]，由于該藥代謝物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管以主動(dòng)分泌的方式由腎臟排泄，長(zhǎng)期使用有腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，所以加強(qiáng)對(duì)ADV所致腎損害的認(rèn)知意義重大，但目前尚缺乏腎損傷的早期較敏感指標(biāo)的觀察，對(duì)ADV早期腎損傷的預(yù)知能力仍是不足[4-5]。多項(xiàng)研究對(duì)腎功能評(píng)估是基于血肌酐、尿素氮和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）而完成的，但這些指標(biāo)均不夠敏感，不能早期發(fā)現(xiàn)腎臟功能和結(jié)構(gòu)的損傷[6-7]。本研究針對(duì)我院2006年7月～2018年6月診治的150例單用或聯(lián)用ADV的HBV患者，通過(guò)隨機(jī)檢測(cè)尿磷排泄指數(shù)（FEPO4）與傳統(tǒng)反映腎損害的指標(biāo)eGFR變化相比較進(jìn)行對(duì)比研究，旨在探討FEPO4變化對(duì)早期腎損害預(yù)測(cè)的相關(guān)性[8]，為臨床實(shí)踐提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年7月～2018年6月間在我院診治并于36個(gè)月后隨訪的150例CHB患者，平均隨訪時(shí)間7.7年，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》，入選患者年齡31～84歲，中位數(shù)為50歲，男110例，女40例。其中40例患者單用ADV（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：膠囊劑，10 mg）10 mg/d，110例患者為每日ADV10 mg/d聯(lián)用治療，中位治療時(shí)間為7.8年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差，隨訪期間失訪或出現(xiàn)對(duì)eGFR產(chǎn)生影響因素的病例;（2）無(wú)定期隨訪，或隨訪期間更換治療方案的病例;（3）ADV使用前eGFR異常者;（4）任何肝功能失代償性肝病表現(xiàn)者，對(duì)研究藥物過(guò)敏者，除乙肝外的慢性肝?。ㄈ缪　⒆陨砻庖咝愿窝?、酒精性肝病、毒素接觸和地中海貧血等疾?。?（5）有基礎(chǔ)腎病或高血壓、糖尿病等其他并發(fā)癥對(duì)eGFR產(chǎn)生影響的病例。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 早期腎功能損害判定

連續(xù)2次檢測(cè)血肌酐（Cr）>106 μmol/L或較基線水平升高>44.2 μmol/L或胱抑素C（Cys-C）≥1.09 mg/L 或 eGFR（CKD-EPI、MDRD）≤90 mL/（min·1.73 m2）[5]。并將eGFR下降分為3級(jí)，僅有尿常規(guī)改變和/或腎小球?yàn)V過(guò)率下降<30%為輕度下降，30%～50%為中度下降，>50%為重度下降[9]。

1.3 方法

150例患者，40例單用ADV，每日10 mg/d;110例聯(lián)用ADV，每日10 mg/d。根據(jù)用藥時(shí)間，分別于治療第3～6年、6～9年、9～12年設(shè)為觀察組A（治療第3～6年）、觀察組B（治療第6～9年）、觀察組C（治療第9～12年），主要觀察指標(biāo)包括癥狀、體征的改變、HBVDNA、HBV血清標(biāo)志物、肝功能、血糖、尿素氮、血Cr、Cys-C、電解質(zhì)、腹部B超或CT、尿磷、尿液肌酐及eGFR等，并檢測(cè)分析以上各指標(biāo)的變化，觀察尿常規(guī)變化，比較各組FEPO4與eGFR變化。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)采用隨機(jī)隨訪復(fù)查時(shí)的數(shù)據(jù)，其中FEPO4=（尿磷×血肌酐）×100%/（血磷×尿肌酐）[8]，尿磷與尿肌酐均是隨機(jī)尿，同時(shí)觀察記錄相關(guān)不良反應(yīng)。選取有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的FEPO4與eGFR指標(biāo)構(gòu)建受試者操作特征曲線（ROC曲線）。ROC曲線下面積（AUC）>0.7是較高的診斷指標(biāo)，面積越大準(zhǔn)確性越高。根據(jù)ROC曲線計(jì)算出FEPO4與eGFR診斷準(zhǔn)確度最高的臨界值，以及該值所對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度，評(píng)價(jià)兩者對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用ADV早期腎功能損害的預(yù)判價(jià)值。

1.4 檢測(cè)方法

HBV血清標(biāo)志物包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、抗HBe及抗HBc，由雅培公司生產(chǎn)的免疫檢測(cè)試劑盒檢測(cè)。HBVDNA由中國(guó)上海復(fù)星生物科技有限公司提供的試劑盒檢測(cè)，檢測(cè)的線性范圍為（1×102～1×109）IU/mL。肝功能、血糖、尿素氮、血肌酐、電解質(zhì)、尿磷、尿液肌酐及eGFR等生化指標(biāo)由我院檢驗(yàn)科檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間數(shù)據(jù)比較采用方差分析，組間多重比較采用LSD法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙側(cè)檢驗(yàn)）。有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)構(gòu)建ROC曲線，計(jì)算曲線下面積和診斷準(zhǔn)確度最高的臨界值及其對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

納入統(tǒng)計(jì)的CHB患者共150例，男110例，女40例，F(xiàn)EPO4為（4.81±0.91）%，eGFR為（102.21±13.05）mL/min。其中觀察組A 57例，男38例，女19例，平均年齡（50.96±3.84）歲，ADV單藥治療13例，聯(lián)用44例;觀察組B 45例，男35例，女10例，平均年齡（50.15±3.03）歲，ADV單藥治療10例，聯(lián)用35例;觀察組C 48例，男37例，女11例，平均年齡（48.32±4.81）歲，ADV單藥治療17例，聯(lián)用31例。各組的性別、年齡、聯(lián)合治療、患者基本情況等基線水平比較均具有可比性。

2.2 三組患者治療后FEPO4與eGFR水平比較

治療后，eGFR值各觀察組均未顯示異常（均>90 mL/min），其中觀察組A、觀察組C與觀察組B比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;FEPO4值各觀察組均>5%，其中觀察組A、觀察組C與觀察組B比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 ROC曲線判斷FEPO4與eGFR對(duì)早期腎損害的預(yù)判效能

根據(jù)ROC曲線分析顯示，F(xiàn)EPO4、eGFR 的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.762、0.704，以檢測(cè)的靈敏度與特異度之和最大值所對(duì)應(yīng)的值為截定點(diǎn)，得到FEPO4的最佳臨界點(diǎn)為5.69%，靈敏度為88.90%，特異度為57.10%;eGFR 的最佳臨界點(diǎn)為107.50 mL/min，靈敏度為61.90%，特異度為19.40%;可見(jiàn)FEPO4 的ROC曲線下面積較大，其在長(zhǎng)期應(yīng)用ADV的HBV感染者中早期腎功能損害的靈敏度、特異度高于eGFR，見(jiàn)封三圖5、表2。

3 討論

近年來(lái)，有關(guān)ADV腎損害的病例報(bào)道越來(lái)越多，多項(xiàng)研究對(duì)腎功能評(píng)估也只是基于血肌酐、尿素氮和eGFR等而完成，但這些指標(biāo)對(duì)早期腎損傷的預(yù)知能力仍是不足[9-11]，若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷，及時(shí)調(diào)整用藥，ADV對(duì)腎損害是具有可逆性的;但若對(duì)ADV使用過(guò)程中的不良反應(yīng)尤其腎功能異常缺乏認(rèn)知及監(jiān)測(cè)，將可導(dǎo)致不可逆腎功能損傷、低磷性骨病和范可尼綜合征[12-15]。故找出早期腎損害的檢測(cè)指標(biāo)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，對(duì)長(zhǎng)期服用ADV患者減少腎臟損害具有積極意義。

目前ADV導(dǎo)致腎損害的機(jī)制尚在探索中，本研究從ADV藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）切入，根據(jù)其腎臟排泄途徑，找出相關(guān)的敏感指標(biāo)。通常認(rèn)為，ADV腎毒性的發(fā)生機(jī)制可能是腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（human organic anion transporter 1，HOAT-1）能主動(dòng)攝取ADV，使其在腎臟近曲小管濃度升高，抑制了近曲小管細(xì)胞的線粒體DNA聚合酶γ，導(dǎo)致線粒體腫脹變性，使腎小管線粒體DNA數(shù)量明顯減少甚至耗竭，導(dǎo)致腎小管功能障礙，從而使腎小管對(duì)磷等物質(zhì)的重吸收減少，排出增多，出現(xiàn)低磷血癥[16-20]。Kim等[20]報(bào)道，低血磷的嚴(yán)重程度與血清肌酐水平異常無(wú)明顯相關(guān)性。低磷血癥的發(fā)生均早于血清肌酐異常，這是因?yàn)锳DV腎毒性的靶位是腎近曲小管，其早期表現(xiàn)主要是腎小管重吸收障礙，對(duì)血磷的重吸收減少，導(dǎo)致低磷血癥;而血清肌酐與腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)，是ADV腎毒性的進(jìn)一步表現(xiàn)，所以傳統(tǒng)的通過(guò)血清肌酐的eGFR指標(biāo)已不能反映早期腎損害。但大多數(shù)低磷血癥患者是無(wú)癥狀的，即使有，其癥狀也是非特異性的，一般來(lái)說(shuō)，患者可能會(huì)抱怨骨骼肌無(wú)力，尤其是呼吸肌肉。所以如果對(duì)低磷血癥的診斷不通過(guò)病史和體格檢查，那么在ADV治療過(guò)程中對(duì)FEPO4指標(biāo)的檢測(cè)將有助于我們發(fā)現(xiàn)早期的腎損害（在正常生理?xiàng)l件下，F(xiàn)EPO4應(yīng)小于5%）[8]。

本研究納入的病例均按常規(guī)劑量（10 mg）ADV口服治療，根據(jù)用藥時(shí)間分別設(shè)為觀察組A（治療第3～6年）、觀察組B（治療第6～9年）、觀察組C（治療第9～12年），各組的年齡、性別、聯(lián)合治療、患者基本情況等基線水平均具可比性（P均>0.05）。經(jīng)治療后，eGFR值在各觀察組中均未顯示異常（均>90 mL/min），其中觀察組A、C與觀察組B比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而FEPO4值在各觀察組中均顯示異常（均大于5%），其中觀察組A、C與觀察組B相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與eGFR值趨勢(shì)一致。本研究結(jié)果提示，用藥時(shí)間在治療第6～9年組與治療第3～6年組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明用藥時(shí)間可能是早期腎損害的危險(xiǎn)因素，與張鵬等[5]報(bào)道一致;但本次研究亦發(fā)現(xiàn)用藥時(shí)間在治療第9～12年組與治療第6～9年組相比較，F(xiàn)EPO4與eGFR兩指標(biāo)也各具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而結(jié)果卻都是好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。Kim等[21]對(duì)腎功能損害相關(guān)危險(xiǎn)因素的多變量分析中，亦表明年齡是惟一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)服藥時(shí)間等是低磷血癥和肌酐異常的危險(xiǎn)因素。

在本研究中，利用ROC曲線來(lái)分析FEPO4與eGFR兩指標(biāo)對(duì)腎損害的靈敏度與特異度，結(jié)果顯示FEPO4、eGFR 的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.762、0.704，可見(jiàn)FEPO4 的ROC曲線下面積較大;FEPO4、eGFR 的靈敏度分別為88.90%、61.90%，特異度分別為57.10%、19.40%，F(xiàn)EPO4的靈敏度與特異度均高于eGFR;以檢測(cè)的靈敏度與特異度之和最大值所對(duì)應(yīng)的值為截定點(diǎn)，得到FEPO4的最佳臨界點(diǎn)為5.69%，eGFR 的最佳臨界點(diǎn)為107.50 mL/min，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[5，8]?？梢?jiàn)，F(xiàn)EPO4的靈敏度與特異度均高于傳統(tǒng)反映腎損害的指標(biāo)eGFR，F(xiàn)EPO4可更靈敏地反映ADV的早期腎損害。

綜上，我們認(rèn)為對(duì)長(zhǎng)期服用ADV治療的HBV患者，加強(qiáng)檢測(cè)FEPO4指標(biāo)來(lái)早期評(píng)估腎損害，及時(shí)干預(yù)具有一定的意義。鑒于本研究樣本量不大，其臨床可行性尚需進(jìn)一步大樣本的研究。本研究對(duì)于用藥時(shí)間是否是早期腎損害的危險(xiǎn)因素未得出定論，還有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2018-08-01）