阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療肺炎支原體感染合并心肌損害患兒的研究

谷紅梅，呂燕青，李淑群，肖曉輝

(1.成都市西區(qū)醫(yī)院兒科,四川成都 610036；2.成都市金牛區(qū)人民醫(yī)院兒科,四川成都 610036)

支原體肺炎(MP)是一種由肺炎支原體感染引起的急性肺部炎癥，常見于學(xué)齡兒童及青少年[1]。近年來，MP在小兒中的發(fā)病率逐年遞增。MP患兒不僅肺組織感染嚴(yán)重，同時(shí)也合并消化系統(tǒng)損害、心臟損害等多種肺外并發(fā)癥[2]。相關(guān)研究報(bào)道，心肌損傷在MP患兒中的發(fā)生率可高達(dá)35.00%[3]。臨床上診斷心肌損傷及監(jiān)測(cè)心肌受損程度的常用敏感性指標(biāo)是心肌酶活性及心肌肌鈣蛋白T(cTnT)[4]，這些指標(biāo)的靈敏度和特異度較高，已在臨床上受到廣泛關(guān)注。目前，新型大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物開始廣泛應(yīng)用于MP患兒的治療，阿奇霉素就是其中的一種，其通過抑制細(xì)菌內(nèi)蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到殺滅肺炎支原體的目的[4]。由于大多數(shù)MP患兒常伴有肺外炎癥、心力衰竭等合并癥，故單用阿奇霉素的效果往往欠佳。特布他林作為一種β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其改善MP患兒臨床癥狀的作用機(jī)制是舒張支氣管平滑肌[5]。本研究分析了阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療對(duì)MP合并心肌損害患兒紅細(xì)胞分布寬度(RDW)及外周血E選擇素(E-selectin)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取成都市西區(qū)醫(yī)院2017年1月至2018年1月收治的MP合并心肌損傷患兒100例，按隨機(jī)數(shù)字表將其分對(duì)照組(常規(guī)治療+阿奇霉素)和觀察組(常規(guī)治療+阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素)，每組各50例。對(duì)照組男29例，女21例，年齡1～12歲，平均年齡(5.64±1.25)歲；病程1～6 d，平均病程(3.11±0.47)d；觀察組男27例，女23例，年齡8個(gè)月～13歲，平均年齡(5.33±1.10)歲；病程1～5 d，平均病程(3.02±0.45)d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。兩組患者在性別、年齡、病程等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)臨床表現(xiàn)、胸部X線片及病理學(xué)檢查診斷為小兒MP，且符合《中華實(shí)用兒科臨床雜志》[6]中MP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②胸部X線片檢查提示肺部存在小點(diǎn)片狀或大片樣陰影，且伴有肺部干濕啰音；③血清支原體抗體檢查顯示IgM抗體陽性；④不存在其他疾病感染史；⑤患兒家屬均了解并簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情危重，心、肺、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能不全的患兒；②近期(1周內(nèi))使用抗菌藥物、免疫抑制劑等藥物治療的患兒；③血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病及肺結(jié)核、變異性哮喘、其他肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的患兒；④對(duì)阿奇霉素和特布他林過敏的患兒；⑤治療依從性差或神志不清的患兒。

1.3方法 入院后，所有患兒均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括吸氧、祛痰、平喘等，同時(shí)使患兒的呼吸道保持通暢。對(duì)照組患兒給予阿奇霉素序貫治療，先持續(xù)靜脈滴注阿奇霉素注射液(廣西金絡(luò)制藥有限公司，批號(hào)：20140623)3 d，每天1次，劑量為10 mg/(kg·d)，停藥4 d待病情穩(wěn)定后改為口服給藥，飯前1 h或飯后2 h口服阿奇霉素片(江西匯仁藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023871，規(guī)格：0.25克/片)，劑量為10 mg/kg，每天1次，連續(xù)服用3 d，再停藥4 d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上再聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療，使用特布他林霧化液(Astra Zeneca AB，批號(hào)H20140108，規(guī)格為 2 mL∶5 mg)霧化吸入治療，吸入量根據(jù)患兒的體重而定，體重低于20 kg的患兒，霧化吸入1 mL(即2.5 mg)的藥液；體重超過20 kg的患兒，霧化吸入2 mL(即5 mg)的藥液，每天2次，每次15～20 min，特布他林給藥時(shí)間及停藥時(shí)間與阿奇霉素同步。同時(shí)觀察組患兒給予每天靜脈滴注脂溶性維生素(馬鞍山豐原制藥有限公司，批號(hào)：101022-2)，療程為5～7 d。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]判定兩組患兒治療后的療效，分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效4個(gè)級(jí)別，標(biāo)準(zhǔn)如下：若治療后患兒臨床癥狀(發(fā)熱、咳嗽等)及體征(肺部啰音)基本消失，體溫及血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，且胸片檢查無肺部陰影，記為痊愈；若臨床表現(xiàn)明顯改善，體溫恢復(fù)正常，血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)有所好轉(zhuǎn)，且胸片檢查顯示肺部陰影明顯減少，但未完全消失，記為顯效；若臨床表現(xiàn)有所改善，體溫恢復(fù)正常，血清白細(xì)胞異常，胸片檢查肺部陰影有減少，記為好轉(zhuǎn)；若臨床表現(xiàn)及肺部陰影無改善或加重，記為無效?？傆行?痊愈率+顯效率。

1.5觀察指標(biāo) 記錄兩組患兒治療后咳嗽消失時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間及X線檢查陰影消失時(shí)間，并進(jìn)行比較，比較兩組患兒治療后的療效。治療前、治療后于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下取5 mL靜脈血，經(jīng)3 000 r/min離心5 min后取上層血清，采用HITACHI 7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中心肌酶譜的水平，心肌酶包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)，采用全自動(dòng)化學(xué)法發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清中cTnT的水平。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，試劑盒由上海森科生物技術(shù)公司提供，操作嚴(yán)格按試劑盒說明書步驟進(jìn)行。采用Sysmex XS-800i全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)外周血中RDW水平，參考值：10.9%～15.4%，超過15.4%時(shí)，表示RDW升高。采用ELISA法檢測(cè)血清E-selectin水平，試劑盒由中國上海基免實(shí)業(yè)有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒治療后的療效比較 治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療后的療效比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2兩組患兒治療后的一般情況比較 觀察組咳嗽消失時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間及X線檢查陰影消失時(shí)間均短于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患兒治療前后心肌酶譜及cTnT水平的變化情況 治療前，兩組患者的AST、LDH、CK、CK-MB及cTnT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后上述指標(biāo)水平均較治療前降低，組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后上述指標(biāo)水平降低更為顯著，均低于對(duì)照組治療后，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患兒治療后的一般情況比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.4兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較 兩組患兒治療前的hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患兒治療后上述炎癥因子水平均下降，組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后上述炎癥因子水平均低于對(duì)照組治療后，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患兒治療前后心肌酶譜及cTnT水平的變化情況

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表4 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.5兩組患兒治療前后的RDW及外周血E-selectin水平比較 兩組患兒治療前的RDW及外周血E-selectin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患兒治療后上述指標(biāo)均下降，組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后的RDW及外周血E-selectin水平均低于對(duì)照組治療后，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患兒治療前后的RDW及外周血E-selectin

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討 論

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是小兒MP治療的有效藥物，阿奇霉素作為一種抗菌譜廣的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，具有較強(qiáng)的支原體抗菌作用[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體具有較旺盛的生命力，阿奇霉素單獨(dú)使用的效果往往不佳。特布他林是一種β2受體激動(dòng)劑，通過選擇性地興奮β2受體而舒張支氣管平滑肌和促進(jìn)氣道黏膜內(nèi)纖毛運(yùn)動(dòng)，從而穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制炎癥介質(zhì)的分泌與釋放，達(dá)到抗炎的效果；同時(shí)改善支氣管痙攣，使氣道水腫減輕，氣道高反應(yīng)性降低[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組咳嗽消失時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間及X線檢查陰影消失時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.05)，提示阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療能更有效地控制肺部感染，使臨床癥狀、體征得到迅速改善。本研究中觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，表明阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療較阿奇霉素單獨(dú)治療對(duì)小兒MP的效果更為顯著，產(chǎn)生協(xié)同作用。這與魚建飛等[10]的研究結(jié)果較為相近。

肺炎支原體在侵入機(jī)體呼吸系統(tǒng)后可黏附于相關(guān)宿主細(xì)胞膜上，并對(duì)其造成損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)大量的炎癥細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，肺泡毛細(xì)血管在這些炎癥因子的作用下?lián)p傷嚴(yán)重，不僅發(fā)生充血性水腫，且通透性增加，進(jìn)一步促進(jìn)肺泡炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和生出，最終損傷肺功能[11]。MP患兒體內(nèi)hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較健康兒童顯著升高，且隨著病情加重，這些炎癥因子水平也不斷上升。陸燁等[12]的研究還發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素聯(lián)合雙黃連顆粒治療小兒MP可明顯降低hs-CRP、TNF-α、IL-6等氣道炎癥因子的水平。本研究結(jié)果顯示，對(duì)MP患兒采用阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療后上述氣道炎癥因子水平的降低情況優(yōu)于阿奇霉素單獨(dú)治療，表明阿奇霉素與特布他林、脂溶性維生素的聯(lián)合治療能有效介導(dǎo)炎癥因子的分泌，從而促使炎癥反應(yīng)緩解。這是因?yàn)榘⑵婷顾乜赏ㄟ^抑制支原體蛋白質(zhì)的合成而對(duì)其繁殖生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制，進(jìn)而發(fā)揮抗炎功效；而特布他林則通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞，對(duì)炎癥介質(zhì)的分泌與釋放產(chǎn)生抑制，從而達(dá)到抗炎的效果；同時(shí)脂溶性維生素的輔助治療可提供人體正常功能及代謝必需的低分子化合物，具有增強(qiáng)免疫及抗炎的功效。

據(jù)報(bào)道，MP患兒肺外系統(tǒng)損害的發(fā)生率可高達(dá)25%～50%，其中最常見的是心肌損害[13]。目前，尚不清楚MP合并心肌損害的發(fā)生機(jī)制，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與自身免疫紊亂的發(fā)生有關(guān)。肺炎支原體與心肌細(xì)胞有著相同的抗原，當(dāng)肺炎支原體入侵激活機(jī)體自身抗體產(chǎn)生后，該抗體能結(jié)合心肌內(nèi)的共同抗原形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致補(bǔ)體和單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性免疫細(xì)胞的激活，從而損傷心肌細(xì)胞[14]。血清心肌酶水平是判斷心肌損傷的重要指標(biāo)[15]。本研究中兩組患者治療后心肌酶譜包括AST、LDH、CK、CK-MB的水平均較治療前降低(P<0.05)，以觀察組更為顯著(P<0.05)，說明阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療較單獨(dú)阿奇霉素治療對(duì)MP患兒心肌損傷的改善情況更好。cTnT也是監(jiān)測(cè)心肌損傷的一種有效標(biāo)志物[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血清cTnT水平均治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后血清cTnT水平低于對(duì)照組(P<0.05)，該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素能更為有效地改善MP患兒的心肌損傷。

多項(xiàng)研究顯示，RDW與多種疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，包括急性心肌梗死、心力衰竭、重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病等，在這些疾病的預(yù)后評(píng)估中，RDW具有很好的臨床價(jià)值。此外，RDW也與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，可作為反應(yīng)的標(biāo)志物[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后RDW水平改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療對(duì)RDW的改善效果更佳，推測(cè)可能通過降低RDW水平而減少心肌損害的發(fā)生及減輕損害程度。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在自身免疫功能變化中，E-selectin是一種主要的炎癥細(xì)胞因子，主要在損傷部位的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，參與炎癥、免疫損傷[17]。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血/再灌注損傷中，E-selectin是一種有效的生物標(biāo)志物，其水平變化與多種心血管疾病有關(guān)，提示與心肌損傷相關(guān)聯(lián)[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后E-selectin水平改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，推測(cè)阿奇霉素聯(lián)合特布他林、脂溶性維生素治療可能通過降低E-selectin水平而改善MP患兒的心肌損傷。

4 結(jié) 論

較阿奇霉素單獨(dú)治療而言，阿奇霉素與特布他林、脂溶性維生素聯(lián)合治療能提高M(jìn)P合并心肌損傷患兒的療效；聯(lián)合治療能更好地減輕MP合并心肌損傷患兒的炎性反應(yīng)，更有效地改善心肌損傷，這可能與降低RDW及外周血E-selectin水平有關(guān)。