噻嗎洛爾和卡替洛爾分別與普萘洛爾聯(lián)合應(yīng)用治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

常錦萍

（開封市兒童醫(yī)院皮膚科，河南 開封 475000）

嬰幼兒血管瘤（Infant hemangioma ，IH）是一類以血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖為特征的嬰幼兒常見的胚胎性良性腫瘤，新生兒的發(fā)生率為1.1～2.6%，其中女嬰的發(fā)病率是男嬰的2～5倍[1-2]。IH分為發(fā)于乳頭真皮層的淺表型、發(fā)于網(wǎng)狀真皮層或皮下組織的深部型、和兩者兼有的混合型3種類型。疾病好發(fā)于頭、面和頸部，病變不但影響患兒容貌，導(dǎo)致患兒產(chǎn)生自卑等不良心理情緒，同時瘤體還可能破壞局部組織結(jié)構(gòu)，引發(fā)畸形，部分患兒血管瘤退化后可引起血管擴(kuò)張或瘢痕等后遺癥，甚至出現(xiàn)瘤體不斷生長的現(xiàn)象，嚴(yán)重的甚至影響患兒機(jī)體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)功能障礙。IH的治療一直是臨床研究的熱點(diǎn)問題。本研究比較分析噻嗎洛爾和卡替洛爾分別聯(lián)合普萘洛爾治療IH的臨床效果及不良反應(yīng)，以期為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月—2017年2月我院收治的IH患兒93例為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為噻嗎洛爾組（47例）與卡替洛爾組（46例）。噻嗎洛爾組男20例，女27例；年齡1～9個月，平均年齡（4.3±1.5）個月，按疾病類型分為淺表型20例，深部型10例，混合型17例?？ㄌ媛鍫柦M男18例，女28例，年齡1～10個月，平均年齡（4.4±1.6）個月，按類型分為淺表型18例，深部型11例，混合型17例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院后根據(jù)臨床特征和超聲檢查確診為血管瘤，且均為增殖期；②患兒家長簽署知情同意書；③患兒皮損表現(xiàn)較典型。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①β-腎上腺素受體抑制劑過敏或有相關(guān)禁忌癥者；②合并發(fā)燒、腹瀉者；③接受過其它方式的血管瘤治療者。

1.3 方法

兩組患兒入院后均完善血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等常規(guī)檢查。兩組均給予鹽酸普萘洛爾（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32020133）口服治療，年齡小于6個月給予1 mg/（kg·d），大于6個月給予2 mg/（kg·d），分兩次服用。在此基礎(chǔ)上，噻嗎洛爾組采用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（武漢武警藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H42021078）濕紗布覆蓋瘤體；卡替洛爾組采用2%的鹽酸卡替洛爾滴眼液（中國大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10970025）濕紗布覆蓋瘤體，兩組均采用外用保鮮膜封包，每次濕敷1小時，6小時濕敷一次，治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組治療前和治療1月、2月、3月后通過彩超檢測瘤體內(nèi)血管阻力系數(shù)以及血流峰值并比較；治療前和治療后1月、2月、3月時抽取靜脈血，采用ELISA法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）水平；比較兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要為濕疹、哮喘發(fā)作、腹瀉。

1.5 療效判定

采用國際上常用的四級分類標(biāo)準(zhǔn)判定療效[3]，具體為Ⅰ級（差）：瘤體縮小或顏色消退≤25%；Ⅱ級（中）：25%＜瘤體縮小或顏色消退≤50%；Ⅲ級（好）：50%＜瘤體縮小或顏色消退≤75%；Ⅳ級（優(yōu)）：75%＜瘤體縮小或顏色消退≤100%。

有效率=（Ⅱ級＋Ⅲ級＋Ⅳ級）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

卡替洛爾組臨床總有效率為97.83%，噻嗎洛爾組為95.74%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療前后血清指標(biāo)

治療后不同時間段血清VEGF、MMP-9水平均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；兩組治療后同期VEGF、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組臨床療效比較

2.3 血流動力學(xué)指標(biāo)

兩組治療后不同時間段B超檢查顯示阻力系數(shù)較治療前明顯升高，血流峰值較治療前明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組同期阻力系數(shù)、血流峰值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后血清VEGF、MMP-9水平比較

表3 兩組治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)

2.4 不良反應(yīng)

噻嗎洛爾組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，卡替洛爾組為2.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

IH本質(zhì)是以血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖為特征的良性腫瘤，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與血管無節(jié)制的增生或血管生成因子和抑制因子不平衡有關(guān)[4]。雖然半數(shù)以上的患兒血管瘤可自行消退，但部分增殖期血管瘤生長迅速，不僅影響患兒的正常發(fā)育，還會對患兒容貌和心理造成嚴(yán)重影響[5]。臨床治療IH的方法較多，包括激光、冷凍、手術(shù)、口服激素等，但治療效果不一，還存在明顯的副作用及并發(fā)癥，臨床應(yīng)用受到限制[6]。目前已有大量研究證實(shí)，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液和鹽酸卡替洛爾滴眼液與鹽酸普萘洛爾片聯(lián)合治療IH均取得了良好的應(yīng)用效果，但是兩種治療方案之間療效和不良反應(yīng)是否存在差異，目前罕有相關(guān)報道，導(dǎo)致臨床用藥具有一定的盲目性。

普萘洛爾是一種臨床上常用的非選擇性β受體阻滯劑，在心血管疾病的治療中發(fā)揮了重要作用，近年來發(fā)現(xiàn)該藥治療血管瘤具有良好的臨床效果，2008年，Léauté-Labrèze 等[7]首次在國際血管瘤與脈管性疾病研究學(xué)會上報道了應(yīng)用普萘洛爾治療心臟疾病伴有血管瘤患兒，意外發(fā)現(xiàn)應(yīng)用鹽酸普萘洛爾對IH具有良好的治療作用，引發(fā)了一系列相關(guān)研究與探討。對于普萘洛爾治療IH的作用機(jī)制，目前比較公認(rèn)的學(xué)說是普萘洛爾可以誘導(dǎo)IH患兒血管收縮、下調(diào)VEGF、MMP水平引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)[8]。VEGF是一種高度保守的同源二聚體糖蛋白，通過與血管內(nèi)皮上相應(yīng)受體結(jié)合促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，提高血管通透性，誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞和新生血管的構(gòu)建，被認(rèn)為是最有效的血管生長因子。MMP是一類細(xì)胞外蛋白水解酶，可通過促進(jìn)VEGF的釋放，促使新血管的生成，還能通過降解血管瘤增長的天然屏障—細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，進(jìn)一步促進(jìn)新生血管的生成。MMP家族可以引起血管瘤的轉(zhuǎn)移和增殖，其中MMP-9在血管瘤的生成及降解細(xì)胞外基質(zhì)的過程中可發(fā)揮重大作用[9]。目前眾多研究顯示，MMP-9與VEGF在血管瘤中呈陽性表達(dá)，已成為臨床治療血管瘤觀測療效的重要指標(biāo)[10-12]。研究報道，普萘洛爾通過阻斷一氧化氮的生成抑制血管舒張，使血管瘤軟化和顏色變淺；通過阻斷VEGF和降低MMP-9來抑制血管生成和增殖；通過β2受體誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加速血管瘤退化。Chim等研究證明，普萘洛爾具有減少內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、抑制血管生成，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用[13]。

馬來酸噻嗎洛爾滴眼液和鹽酸卡替洛爾滴眼液局部外用治療IH，因外用藥物滲透度有限，因此對淺表性的血管瘤療效較好[14]。兩者的作用機(jī)制一致，可能是通過降低一氧化氮的釋放收縮血管，下調(diào)VEGF和MMP-9等的表達(dá)抑制新血管生成，誘導(dǎo)血管細(xì)胞凋亡達(dá)到治療血管瘤的目的[15]。2010年Guo和Ni等首次將噻嗎洛爾外用治療1例4個月大嬰兒眼瞼血管瘤，并取得良好的臨床治療效果[16]；王俞明等將0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液局部外用治療淺表型IH 25例，結(jié)果顯示治療有效率為64.00%，明顯高于用鹽水治療的對照組的17.65%[17]；劉笑宇等利用2%的鹽酸卡替洛爾滴眼液局部治療中低風(fēng)險淺表型及混合型IH療效顯著，該研究結(jié)果顯示經(jīng)過6個月治療患兒有效率為61.8%，并且不良反應(yīng)輕微[18]。馮方等采用32P敷貼聯(lián)合鹽酸卡替洛爾滴眼液局部外涂進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，效果明顯優(yōu)于單獨(dú)鹽酸卡替洛爾滴眼液[19]。

已有眾多研究證明，聯(lián)合用藥可有效提高IH的治療效果，其中噻嗎洛爾和卡替洛爾分別與普萘洛爾聯(lián)合應(yīng)用治療IH均取得了良好的臨床效果，但是兩種方案是否存在差異目前罕有相關(guān)報道證實(shí)[20-21]。本研究綜合評定比較兩種方案治療IH的臨床療效、瘤體內(nèi)血流動力學(xué)等，結(jié)果顯示：治療后兩組血清VEGF、MMP-9水平、瘤體內(nèi)血管的血流峰值較治療前顯著降低，阻力系數(shù)較治療前顯著升高；兩組治療總有效率、治療后瘤體內(nèi)血管的血流峰值和阻力系數(shù)以及血清VEGF、MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。說明兩種藥物與普萘洛爾聯(lián)合治療IH的療效均良好，但是兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，一方面考慮與樣本量較小、觀察時間短有關(guān)，另一方面可能因?yàn)閮烧弑緸橥活愃?，藥效無明顯差異有關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本含量進(jìn)行研究。

本研究中，兩組各出現(xiàn)腹瀉1例，考慮局部用藥吸收入血的量少，全身不良反應(yīng)幾率小，因此腹瀉應(yīng)為口服普萘洛爾所致，在經(jīng)對癥治療后腹瀉癥狀消失，未影響血管瘤的治療。噻嗎洛爾組出現(xiàn)濕疹1例，濕疹形成的原因可能與瘤體增殖導(dǎo)致表皮變薄，皮膚屏障功能損傷有關(guān)，且濕疹的發(fā)生率并沒有隨療程的增加而增加，因此，濕疹的發(fā)生與噻嗎洛爾的應(yīng)用并未呈現(xiàn)出直接關(guān)系。

為了更好的觀察血管瘤在治療過程中的臨床效果，研究中采用彩色多普勒超聲檢查并記錄治療前和治療后1、2、3月瘤體內(nèi)血管的阻力系數(shù)、血流峰值的變化情況，隨著治療時間的延長，患兒血管瘤體內(nèi)血管的阻力系數(shù)明顯增加，而血流峰值明顯降低，進(jìn)一步證明了聯(lián)合用藥方案的有效性。

綜上所述，噻嗎洛爾和卡替洛爾分別與普萘洛爾聯(lián)合應(yīng)用治療IH的臨床療效均較理想，且安全性高。臨床應(yīng)用過程中應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行綜合分析。