黑龍江地區(qū)云南白藥膠囊臨床安全性集中監(jiān)測統(tǒng)計與分析

肖 瑩，周繼承 ，馮 春 ，羅先國，白玉江

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江省大慶市人民醫(yī)院，黑龍江 大慶 163000； 3.黑龍江省齊齊哈爾市第一醫(yī)院，黑龍江 齊齊哈爾 161000；4.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院，黑龍江 齊齊哈爾 161000）

云南白藥以其特有的止血愈傷作用享譽中外，不僅對跌打腫痛、創(chuàng)傷出血有獨特療效，而且對各科出血癥，如咯血、消化道出血、婦科出血、圍術(shù)期出血、五官科出血等都有顯著療效，同時還具有抗炎消腫、活血散瘀、祛腐生肌等功效，被廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外、婦、兒科及皮膚科、骨科等多種疾病的治療中，效果滿意[1]。云南白藥膠囊既保持了散劑的藥性，又克服了口感酸澀、劑量不易掌握的缺點，使用方便[2]。隨著云南白藥膠囊應(yīng)用范圍的不斷擴大，偶見不良反應(yīng)（ADR）／不良事件（ADE）發(fā)生，文獻也偶有個案報道[3]。為研究云南白藥膠囊在臨床大樣本中發(fā)現(xiàn)未知或罕見ADR／ADE的情況，全面認(rèn)識其安全性。本研究中以黑龍江省內(nèi)4家醫(yī)院作為集中監(jiān)測點。收集服用云南白藥膠囊出現(xiàn)ADR／ADE的病例數(shù)據(jù)，探索影響因素，提出預(yù)防措施，為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2016年12月黑龍江省內(nèi)4家醫(yī)院的多個臨床科室接受云南白藥膠囊治療的患者906例。所有患者的給藥方案均由各監(jiān)測醫(yī)院具體負(fù)責(zé)本次ADR／ADE監(jiān)測的醫(yī)師充分考慮患者的病情、結(jié)合用藥經(jīng)驗制訂，包括云南白藥膠囊的用法、用量、療程、合并用藥等。本研究中不進行任何干預(yù)。

1.2 方法

研究設(shè)計：采用巢式病例對照研究法，以集中監(jiān)測過程中出現(xiàn)ADR／ADE的患者為“病例”，以未發(fā)生ADR／ADE的患者作為“對照”，收集其臨床資料及其他特征，進行病例對照研究，探討云南白藥膠囊發(fā)生嚴(yán)重ADR／ADE的影響因素。用藥期間，詳細(xì)記錄患者信息、藥品使用情況，包括藥品名稱、生產(chǎn)批次、用法、用量、療程、治療方案、合并用藥、既往史、一般資料等。記錄研究過程中發(fā)生的任何ADR／ADE，包括特征、發(fā)生時間、消失時間、處理措施及轉(zhuǎn)歸等信息。對于有既往肝腎功能損傷患者，需在治療前后加強肝腎功能監(jiān)測。相關(guān)信息由研究者記錄到安全性監(jiān)測病例報告表（CRF）中。

觀察時點：根據(jù)病情不同，由臨床研究者負(fù)責(zé)確定療程。在治療期間，需每天記錄ADR／ADE發(fā)生情況；治療結(jié)束后第14天隨訪，觀察遲發(fā)性ADR，并囑患者在此期間一旦出現(xiàn)ADR／ADE，需主動報告。隨訪方式以電話問詢?yōu)橹鳌?/p>

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表6。不良反應(yīng)評定專家委員會從收集到的22例ADR／ADE中最終判定出1例與使用云南白藥有關(guān)，發(fā)生率約為0.11%，發(fā)生時間為服藥后24h內(nèi)。

表1 各研究中心入組情況及科室分布（例）

表2 云南白藥膠囊的使用情況

表3 治療期間合并用藥情況[例（%）]

表4 不良事件發(fā)生時間分布[例（%）]

表5 不良事件分析[例（%）]

表6 ADR／ADE疾病分類（例，n=22）

3 討論

云南白藥在傷科止血、活血化瘀、鎮(zhèn)痛抗炎、愈傷等領(lǐng)域有顯著療效。張強等[4]通過骨折患者口服制劑的臨床研究發(fā)現(xiàn)，云南白藥膠囊在促進多種骨折愈合方面療效明顯優(yōu)于安慰劑，可明顯加快骨折愈合，促進康復(fù)，且具有較高的藥物經(jīng)濟學(xué)價值。宮斌等[5]研究發(fā)現(xiàn)，云南白藥能顯著提高家兔血小板聚集強度，明顯降低大鼠血漿中前列環(huán)素（PGI2）水解產(chǎn)物6酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）的含量，具有明顯的止血作用。此外，云南白藥能延緩二甲苯所致耳廓水腫形成，并能加速微血流；大鼠腸系膜微循環(huán)觀察發(fā)現(xiàn)，云南白藥能對抗高分子右旋糖酐所致血流減慢及紅細(xì)胞聚集。提示云南白藥具有止血和活血的雙向調(diào)節(jié)作用。

云南白藥的作用機制可能包括以下幾方面：①明顯縮短凝血時間和凝血酶原轉(zhuǎn)化時間，誘導(dǎo)血小板聚集及其成分的釋放，同時升高血小板的活化率及增強血小板表面糖蛋白的表達[6-8]；②通過增強巨噬細(xì)胞的吞噬功能，明顯增強機體的抗炎消腫作用；③促進機體堿性成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達，促進傷口愈合[9]。

云南白藥膠囊劑在臨床廣泛應(yīng)用于治療上消化道出血、內(nèi)痔出血、慢性結(jié)腸炎、早期肝硬化、淺表性胃炎等[10-11]。但隨著其在臨床應(yīng)用范圍和應(yīng)用人群的不斷擴大，其ADR／ADE也相應(yīng)增加。在實際應(yīng)用中，云南白藥導(dǎo)致的ADR／ADE，尤其是致過敏反應(yīng)病例中，發(fā)現(xiàn)大部分患者有青霉素、磺胺類藥物和云南白藥過敏史。而云南白藥致ADR／ADE的機制主要包括用藥劑量過大時某些成分引起的毒性反應(yīng)及機體與處方成分之間的抗原-抗體反應(yīng)等。因此，應(yīng)選擇正確用藥人群，嚴(yán)格按說明書用藥，尤其關(guān)注患者的用藥史和過敏史，加強用藥指導(dǎo)與用藥監(jiān)測[7]。

根據(jù)以上用藥情況分析，為合理應(yīng)用云南白藥，避免和減少ADR／ADE的發(fā)生，建議：選擇合適的用藥人群，用藥前醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)了解患者用藥史，尤其是有青霉素、磺胺類藥物和云南白藥過敏史的患者更應(yīng)慎用或禁用；嚴(yán)格按藥品說明書用藥，禁止超適應(yīng)證、超劑量用藥[12]；一旦出現(xiàn)ADR／ADE，應(yīng)避免再次用藥；加強醫(yī)療機構(gòu)和藥店對云南白藥膠囊的管理與用藥指導(dǎo)。

中成藥在上市前的臨床研究中受樣本量少、用藥限制嚴(yán)格、受試人群固定等特點的限制，很難對藥物的安全性做出深入而有效的評價。因此，加強中成藥上市后的安全性再評價尤為重要。目前上市后的ADR／ADE監(jiān)測主要有自發(fā)呈報系統(tǒng)、強制性報告系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測、基于藥物流行病學(xué)的病例對照研究、隊列研究等[13]。醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定時間（數(shù)月或數(shù)年）、一定范圍內(nèi)（一家或多家醫(yī)院，某地區(qū)或多個地區(qū)，甚至是全國范圍內(nèi)）詳細(xì)記錄某一藥品的使用情況和ADR／ADE發(fā)生情況，以研究其ADR／ADE的發(fā)生規(guī)律和影響因素[14]。巢式病例對照研究法被認(rèn)為是目前較適合于此類研究的藥物流行病學(xué)方法，在對一個已確定好的隊列進行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究要素進行組合，再應(yīng)用病例對照研究（主要是匹配病例對照研究）的設(shè)計思路相關(guān)影響因素進行研究[15]。在中成藥上市后安全性評價中，對發(fā)生率小的ADR／ADE評價可以采用病例對照研究法。

本次研究證實了云南白藥膠囊在合并用藥的情況下，安全性較高，治療的同時雖偶見胃腸道和過敏等ADR／ADE，但發(fā)生率極低且臨床癥狀輕微。因此，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格遵守不超適應(yīng)證用藥原則，同時仔細(xì)詢問患者用藥史、過敏史、患者生活習(xí)慣及合并用藥等情況，對于初次使用該藥的患者，應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)不適反應(yīng)，以避免發(fā)生ADR／ADE，保障用藥安全。